معلومة

15.6E: متغير مرض كروتزفيلد جاكوب - علم الأحياء

15.6E: متغير مرض كروتزفيلد جاكوب - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

داء كروتزفيلد جاكوب المتغير (vCJD) هو اضطراب عصبي قاتل تسببه البريونات.

أهداف التعلم

  • تعميم دور البريونات في مرض كروتسفيلد جاكوب

النقاط الرئيسية

  • يُعتقد أن الاعتلال الدماغي الإسفنجي البقري هو سبب متغير كروتزفيلد جاكوب (vCJD). مرض جنون البقر هو مرض بريون يصيب الماشية. يسبب المرض ثقوبًا كبيرة في الدماغ عند البشر والماشية.
  • يحتوي البريون ، وهو البروتين الخاطئ الذي يسبب vCJD ، على شكلين: الأول هو الشكل الأصلي وهو قابل للذوبان في الماء ؛ والآخر هو شكل المرض ، وهو غير قابل للذوبان في الماء.
  • يمكن لبروتينات البريون غير المطوية أن تتسبب في أن تصبح بروتينات بريون المطوية الأخرى بريونات ، مما يعطل البروتينات الأصلية التي تعطل الوظيفة مما يؤدي إلى موت الخلية.
  • لا يوجد علاج معروف لـ vCJD ، باستثناء تجنب اللحوم الملوثة بمرض جنون البقر.

الشروط الاساسية

  • مرض كروتزفيلد جاكوب: مرض نادر ، تقدمي ، قاتل حاليًا للجهاز العصبي ، يتميز بالخرف وفقدان السيطرة على العضلات ؛ مرض البريون ، الذي يبدو أنه ينتقل من الحيوانات إلى البشر عن طريق تناول الأنسجة المصابة ، وكذلك من تقاطعات الأنسجة بين البشر
  • بريون: مطابق خاطئ للتكاثر الذاتي لبروتين مسؤول عن عدد من الأمراض التي تصيب الدماغ والأنسجة العصبية الأخرى.
  • الغشاء: عبور الغشاء الخلوي

مرض كروتزفيلد جاكوب ، أو CJD ، هو اضطراب عصبي تنكسي (مرض دماغي) غير قابل للشفاء ومميت دائمًا. يُطلق على مرض كروتزفيلد_جاكوب أحيانًا شكلاً بشريًا من مرض جنون البقر (الاعتلال الدماغي الإسفنجي البقري أو جنون البقر) ، على الرغم من أن CJD الكلاسيكي لا يرتبط بمرض جنون البقر. ومع ذلك ، نظرًا للاعتقاد بأن مرض جنون البقر هو سبب متغير مرض كروتزفيلد جاكوب (vCJD) في البشر ، غالبًا ما يتم الخلط بين الاثنين. في داء كروتزفيلد ياكوب ، تُحدث أنسجة المخ ثقوبًا ويأخذ نسيجًا يشبه الإسفنج. هذا بسبب نوع من البروتين المعدي يسمى بريون. البريونات عبارة عن بروتينات مشوهة تتكاثر عن طريق تحويل نظيراتها المطوية بشكل صحيح.

تحدث أمراض الاعتلال الدماغي الإسفنجي المعدية بسبب البريونات. وبالتالي ، تسمى الأمراض أحيانًا بأمراض البريون. وتشمل أمراض البريون الأخرى متلازمة جيرستمان - ستراوسلر - شينكر (GSS) ، والأرق العائلي المميت (FFI) وكورو في البشر. وكذلك الاعتلال الدماغي الإسفنجي البقري (المعروف باسم مرض جنون البقر) في الأبقار ، ومرض الهزال المزمن (CWD) في الأيائل والغزلان ، والسكرابي في الأغنام. يُعتقد أيضًا أن متلازمة ألبير عند الرضع هي اعتلال دماغي إسفنجي ينتقل عن طريق البريون.

يُظهِر البريون الذي يُعتقد أنه تسبب في ظهور كروتزفيلد جاكوب شكلين مستقرين على الأقل. واحد ، الحالة الأصلية ، قابل للذوبان في الماء وموجود في الخلايا السليمة. اعتبارًا من عام 2007 ، من المفترض أن تكون وظيفتها البيولوجية في النقل عبر الغشاء أو إرسال الإشارات. الحالة المطابقة الأخرى غير قابلة للذوبان في الماء نسبيًا وتشكل بسهولة مجاميع البروتين. يمكن للناس أيضًا أن يكتسبوا مرض كروتزفيلد_جاكوب وراثيًا من خلال طفرة في الجين الذي يرمز لبروتين البريون (PRNP). يحدث هذا فقط في 5-10٪ من جميع حالات CJD.

يعتبر بريون CJD خطيرًا لأنه يعزز إعادة البروتينات الأصلية إلى الحالة المريضة. سيزداد عدد جزيئات البروتين غير المطوية بشكل كبير وتؤدي العملية إلى كمية كبيرة من البروتين غير القابل للذوبان في الخلايا المصابة. هذه الكتلة من البروتينات المشوهة تعطل وظيفة الخلية وتسبب موت الخلية. يمكن أن تؤدي الطفرات في جين بروتين البريون إلى حدوث خلل في مناطق ألفا الحلزونية السائدة إلى صفائح مطوية بيتا. يؤدي هذا التغيير في التشكل إلى تعطيل قدرة البروتين على الخضوع لعملية الهضم. بمجرد أن ينتقل البريون ، تغزو البروتينات المعيبة الدماغ ويتم إنتاجها في حلقة تغذية مرتدة ذاتية الاستدامة.


داء كروتزفيلد جاكوب المتغير

داء كروتزفيلد جاكوب المتغير (vCJD) هو نوع من مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) يتميز بأعراض نفسية مبكرة وتدهور معرفي. تنتمي جميع أشكال مرض كروتزفيلد_جاكوب (CJD) إلى عائلة نادرة من الاضطرابات التنكسية العصبية التقدمية التي تصيب الإنسان والحيوان ، وتسمى أمراض البريون. يشير مصطلح "البريون" إلى بروتينات غير طبيعية داخل الدماغ تسمى بروتينات البريون. vCJD ، الموصوف بشكل أساسي في المملكة المتحدة وفرنسا ، يمثل أقل من 1 ٪ من حالات CJD ، ويميل إلى التأثير على الشباب. يمكن أن ينتج عندما يتعرض شخص ما لمنتجات ملوثة. يُعتقد أن العدوى المسؤولة عن المرض في الأبقار (التهاب الدماغ الإسفنجي البقري) هي نفسها المسؤولة عن داء كروتزفيلد جاكوب في البشر. [1] [2] [3]

نوع آخر ، يسمى الشكل الشامل الدماغي ، يحدث بشكل أساسي في اليابان وله مسار طويل نسبيًا ، وغالبًا ما تتطور الأعراض لعدة سنوات. يحاول العلماء اكتساب فهم أفضل حول أسباب هذه الاختلافات في الأعراض ومسار المرض. [1] لا يوجد علاج محدد لمرض كروتزفيلد جاكوب أو داء كروتزفيلد جاكوب ، لذلك الهدف هو جعل الشخص مرتاحًا قدر الإمكان. [1] [2] [3]


السائل الدماغي النخاعي في الاضطرابات العصبية

تينا م. ماركيز ،. مارسيل فيربيك ، في كتيب علم الأعصاب السريري ، 2018

مرض كروتزفيلد جاكوب

CJD هو اضطراب تنكسي عصبي سريع التطور ينتمي إلى أمراض البريون البشرية ، والمعروف أيضًا باسم اعتلال الدماغ الإسفنجي القابل للانتقال. CJD المتقطع هو الشكل الأكثر شيوعًا ويمثل 85٪ من جميع الحالات المصابة ببدء المرض ، بشكل عام ، عند سن 70 عامًا. يحدث مرض كروتزفيلد جاكوب بسبب اختلال بروتين البريون (PrP) في شكل المرض (PrP Sc ، مما يؤدي إلى لويحات بريون وتغيرات إسفنجية في الدماغ (تمت مراجعته في Zanusso وآخرون ، 2016 ، والفصل 8 في هذا الكتاب).

يتميز مرض كروتزفيلد_جاكوب (CJD) بالخرف التدريجي السريع ، والرنح ، والرمع العضلي. لا يكون التشخيص النهائي ممكنًا إلا من خلال خزعة الدماغ ، ولكن يتم الوصول إلى التشخيص المحتمل عن طريق تقييم التصوير بالرنين المغناطيسي ، والتخطيط الكهربائي للدماغ ، والأعراض السريرية ، وتحليل CSF لبروتين 14-3-3 لاستبعاد الاضطرابات التنكسية العصبية التقدمية الأخرى (Collins et al. ، 2006 Zerr) وآخرون ، 2009).

يتم استخدام البروتين 14-3-3 بالفعل كعلامة حيوية في تشخيص مرض كروتزفيلد_جاكوب. أدت زيادة 14-3-3 مستويات البروتين في السائل الدماغي النخاعي إلى تمييز CJD عن الضوابط وغيرها من الاضطرابات العصبية التنكسية بدقة عالية تصل إلى 97 ٪ ، كما هو موضح في عدة مجموعات (Zerr et al. ، 2000 Wang et al. ، 2010 Zanusso et al. ، 2011 Stoeck et al.، 2012 Tagliapietra et al.، 2013 Dulamea and Solomon، 2016 Koscova et al.، 2016 Leitao et al.، 2016a، b). ومع ذلك ، في دراسة كبيرة متعددة المراكز ، لاحظت إحدى المجموعات أن خصوصية زيادة مستويات 14-3-3 لـ CJD تنخفض عند مقارنتها بالاضطرابات العصبية الحادة (الدقة 87٪ فقط) (Stoeck et al. ، 2012).

تم اختبار بروتين تاو أيضًا كمؤشر حيوي محتمل لمرض كروتزفيلد جاكوب. تمت زيادة مستويات تاو الإجمالية بشكل كبير في CJD مقارنةً بمجموعة التحكم أو مرضى الزهايمر ، ولوحظت زيادة كبيرة في المرضى الذين يعانون من الأشكال المتفرقة والموروثة من CJD ، بدقة تصل إلى 99٪ (Wang et al.، 2010 Hamlin et al.، 2012 Stoeck et al.، 2012 Tagliapietra et al.، 2013 Skillback et al.، 2014 Llorens et al.، 2015، 2016b Dulamea and Solomon، 2016 Koscova et al.، 2016 Leitao et al.، 2016a، b) . أبلغت دراسة أخرى عن وجود ارتباط إيجابي بين إجمالي مستويات tau CSF مع التدهور المعرفي بالإضافة إلى شدة المرض (Cohen et al. ، 2015). علاوة على ذلك ، تمت الإشارة إلى إجمالي تاو كمؤشر حيوي: (1) للتمييز بين CJD من الضوابط عندما تكون نتائج 14-3-3 غير حاسمة (Leitao et al. ، 2016a ، b) (2) للتمييز من AD (Forner et al.، 2015 Grangeon et al.، 2016) (3) عندما تميز نسبة تاو الفسفرة / مجموع تاو CJD عن AD (زانوسو وآخرون ، 2011) و (4) عند الجمع بين مستويات تاو الإجمالية العالية جدًا والطبيعية- يميز تاو الفسفوري المرتفع بشكل معتدل CJD عن عناصر التحكم (Skillback et al. ، 2014). أخيرًا ، يمكن أن يؤدي الجمع بين 14-3-3 و tau إلى زيادة تحسين الدقة التشخيصية لمرض كروتزفيلد_جاكوب (Zanusso et al. ، 2011).

تم إجراء العديد من المحاولات لتحديد كمية بروتين PrP Sc في السائل الدماغي الشوكي كمقياس تشخيصي لمرض كروتزفيلد جاكوب ، لكن النتائج لم تكن حاسمة ، حيث تم العثور على مستويات متساوية أو أقل من هذا البروتين في CJD CSF مقارنةً بمرض AD أو عناصر التحكم (Meyne et al. ، 2009 Torres et al.، 2012 Llorens et al.، 2013 Dorey et al.، 2015). من التاريخ الأحدث تطوير اختبار RT-QuIC لتحديد مستويات PrP Sc (Atarashi et al. ، 2011). قامت العديد من المجموعات باختبار PrP Sc باستخدام هذا الاختبار في CJD ، وقد قدمت جميعها نتائج جيدة مقارنةً بالضوابط ، مع حساسية عالية تصل إلى 97٪ وخصوصية تصل إلى 100٪ (تمت المراجعة في Zanusso et al. ، 2016). على الرغم من عدم تنفيذها حتى الآن في الممارسة السريرية ، إلا أن العديد من المراكز تدمج الآن هذه التقنية لتقدير PrP Sc الكمي لأن هذا الاختبار يوفر إمكانية جيدة للتشخيص المبكر.

باختصار ، بروتين 14-3-3 راسخ كمؤشر حيوي لمرض كروتزفيلد جاكوب ، ويستخدم حاليًا للتمييز التشخيصي من الضوابط والاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى. إجمالي نسبة تاو ونسبة تاو الفسفورية / إجمالي تاو هي أيضًا مؤشرات حيوية مفيدة جدًا لمرض كروتزفيلد ياكوب ، لا سيما عندما تظل نتائج 14-3-3 غير حاسمة. بالإضافة إلى ذلك ، جعل اختبار RT-QuIC من الممكن تحديد PRP الخاطئ ، وقد ثبت أنه يحتوي على مستويات دقة عالية للغاية لتمييز CJD من عناصر التحكم.


سبب سبب

يعتقد بعض الباحثين أن فيروسًا بطيئًا غير عادي أو كائن حي آخر يسبب مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD). ومع ذلك ، لم يتمكنوا أبدًا من عزل فيروس أو كائن حي آخر لدى الأشخاص المصابين بالمرض. علاوة على ذلك ، فإن العامل الذي يسبب مرض كروتزفيلد جاكوب له خصائص عديدة غير معتادة للكائنات الحية المعروفة مثل الفيروسات والبكتيريا. من الصعب قتلها ، ولا يبدو أنها تحتوي على أي معلومات وراثية على شكل أحماض نووية (DNA أو RNA) ، وعادة ما تكون لها فترة حضانة طويلة قبل ظهور الأعراض. في بعض الحالات ، قد تصل فترة الحضانة إلى 40 عامًا. تؤكد النظرية العلمية الرائدة في هذا الوقت أن CJD و TSEs الأخرى ناتجة عن نوع من البروتين يسمى البريون. [1]

تحدث بروتينات البريون بشكل طبيعي ، وهو بروتين غير ضار يوجد في خلايا الجسم ، وفي شكل معدي يسبب المرض. الأشكال غير الضارة والمعدية لبروتين البريون لها نفس تسلسل الأحماض الأمينية ("اللبنات الأساسية" للبروتينات) لكن الشكل المعدي للبروتين يأخذ شكلاً مطويًا مختلفًا عن البروتين العادي. قد يتطور مرض كروتزفيلد_جاكوب المتقطع لأن بعض البريونات الطبيعية للشخص تتغير تلقائيًا إلى الشكل المعدي للبروتين ثم تغير البريونات في الخلايا الأخرى في تفاعل متسلسل. [1]

بمجرد ظهورها ، تتجمع بروتينات البريون غير الطبيعية أو تتكتل معًا. يعتقد الباحثون أن تراكمات البروتين هذه قد تؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية وتلف الدماغ الآخر الذي يظهر في مرض كروتزفيلد_جاكوب. ومع ذلك ، فهم لا يعرفون بالضبط كيف يحدث هذا الضرر. [1]

حوالي 5 إلى 10 بالمائة من جميع حالات CJD هي وراثية. تنشأ هذه الحالات من طفرة أو تغيير في الجين الذي يتحكم في تكوين بروتين البريون الطبيعي. في حين أن البريونات نفسها لا تحتوي على معلومات وراثية ولا تتطلب جينات لتكاثر نفسها ، يمكن أن تنشأ البريونات المعدية إذا حدثت طفرة في الجين لبروتين البريون الطبيعي في الجسم. إذا تم تغيير جين بروتين البريون في الحيوانات المنوية أو خلايا البويضة ، يمكن أن تنتقل الطفرة إلى نسل الشخص. تم تحديد العديد من الطفرات المختلفة في جين البريون. تؤثر الطفرة المعينة الموجودة في كل عائلة على مدى تكرار ظهور المرض والأعراض الأكثر وضوحًا. ومع ذلك ، ليس كل الأشخاص الذين لديهم طفرات في جين بروتين البريون يصابون بمرض كروتزفيلد_جاكوب (CJD). [1]


النتائج

تم تلخيص السمات التشخيصية المرضية لـ vCJD في الجدول 5.

1. لويحات مزهرة متعددة في أقسام H&E العديد من لويحات عنقودية صغيرة في أقسام ملطخة بـ PrP غير متبلور حول الخلايا وحول الأوعية تراكم PrP في القشرة الدماغية والدماغية. 2. تغيرات إسفنجية شديدة في تراكم بي آر بي حول العصبونات والمحاور العصبية في النواة المذنبة والبوتامين. 3. كثرة نجمية ملحوظة وفقدان عصبي في نوى المهاد الخلفي والدماغ المتوسط. 4. تراكم PrP شبكي وعجان عصبي في المادة الرمادية لجذع الدماغ والحبل الشوكي. 5. تراكم PRP RES في الأنسجة اللمفاوية في جميع أنحاء الجسم. 6. غلبة PrP RES ديجليكوزيلاتيد في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة اللمفاوية.

الميزات العيانية

بحلول نهاية أكتوبر / تشرين الأول 2001 ، تم تشخيص 89 حالة من داء كروتزفيلد جاكوب على أساس أمراض الأعصاب. من بين هؤلاء ، تم تشخيص 3 من خلال خزعة الدماغ وحدها ، و 7 لديها مواد متاحة من كل من خزعة الدماغ وتشريح الجثة ، وتم تشخيص 79 حالة بناءً على نتائج التشريح فقط. تراوح وزن المخ بعد التثبيت من 989 إلى 1530 جم. تم التعرف على الضمور القشري الدماغي وضمور المخيخ (خاصة التي تشمل الدودة) في الحالات التي لها تاريخ سريري طويل (& GT ، 19 شهرًا). في هذه الحالات ، كان هناك دليل على توسع البطين ، مع انخفاض مقابل في المحاور النخاعية في المادة البيضاء. كان في إحدى الحالات تركيز بسيط على التهاب مزمن داخل الجسور في حالة عدم وجود التهاب الدماغ والنخاع على نطاق واسع ، بينما كان لدى أخرى ورم وعائي كهفي صغير في القطب الصدغي الأيمن. لم يتم الكشف عن أي تشوهات عيانية كبيرة أخرى في الجهاز العصبي المركزي.

الميزات المجهرية

كان التغيير الإسفنجي (في حالة عدم وجود لويحات) واسع الانتشار في توزيع غير مكتمل داخل القشرة الدماغية وشمل جميع الطبقات القشرية (الشكل 1 أ). كان التغيير الإسفنجي المتكدس نادرًا والأكثر وضوحًا في القشرة الأمامية والقذالية السفلية ، عادةً في أعماق التلافيف. لم يتم الكشف عن أي تغير إسفنجي الشكل في الحُصين ، لكن القشرة الشوكية الداخلية أظهرت تغيرات إسفنجية مكروية الشكل غير مكتملة.

أ. توجد لويحات مزهرة متعددة بأحجام متفاوتة في القشرة الأمامية لمريض لديه تاريخ سريري لمدة 27 شهرًا لمرض كروتزفيلد_جاكوب المتغير. تحتوي اللويحات الأكبر (في الوسط) على نواة حمضية كثيفة ذات محيط ليفي شاحب ومحاطة بتغير إسفنجي. ب. يكون لب اللويحات الزهرية موجبًا على بقعة حمض / شيف دورية (بدون دياستاز) ، لكن المحيط الليفي غير ملوث. على الرغم من أن إحدى اللويحات تقع بجوار وعاء دموي ، فلا يوجد دليل على وجود اعتلال وعائي أميلويد. ج. تُظهر الكيمياء المناعية لـ PrP في المخيخ وضع علامات مكثفة على اللويحات الكبيرة ، ولكنها توضح أيضًا لويحات متعددة أصغر وتراكمات غير متبلورة من PrP غير مرئية عند التلوين الروتيني (جسم مضاد KG9). د. يوجد كثرة نجمية واسعة الانتشار في اللحاء في CJD المتغير ، مع تغير إسفنجي قليل نسبيًا وعدم تكوين لويحات (كيمياء مناعية للبروتين الحمضي الليفي الدبقي). ه. تُظهر الكيمياء المناعية لـ PRP في اللوزتين وسمًا مكثفًا للمراكز الجرثومية ، مع ظهور إيجابية في الخلايا التغصنية المسامية والضامة الجسدية الملموسة (الجسم المضاد KG9). F. تُظهر الكيمياء المناعية لـ PrP وضع علامات مكثفة على الخلايا العقدية داخل العقد الجذرية الظهرية المجاورة للحبل الشوكي. تظهر بعض الخلايا الساتلية أيضًا مصنفة بشكل إيجابي وهناك دليل على تنكس الخلايا العصبية (الجسم المضاد 6H4).

كان التغيير الإسفنجي المتكدس موجودًا دائمًا في العقد القاعدية (النواة المذنبة والبوتامين) وكان شديدًا بشكل غير متناسب فيما يتعلق بالأعداد الضئيلة من لويحات الأميلويد. اشتمل التغيير الإسفنجي البؤري على العديد من النوى في المهاد الأمامي والإنسي ، غالبًا في حالة عدم وجود لويحات ، لكن نوى المهاد الخلفية (بما في ذلك اللب) تم الحفاظ عليها نسبيًا. في منطقة ما تحت المهاد ، كان التغيير الإسفنجي أكثر وضوحًا في النوى المجاورة للبطين وفوق البصر ، والتي احتوت أيضًا على لويحات أميلويد عرضية. علاوة على ذلك ، تم اكتشاف تغيرات إسفنجية معتدلة في المادة الرمادية حول القناة في الدماغ المتوسط ​​وفي المادة الرمادية في الجسر والنخاع ، ولكنها لم تكن موجودة في الحبل الشوكي.

في القشرة المخيخية ، كان التغيير الإسفنجي سمة بارزة في جميع أنحاء نصفي الكرة الأرضية والدودة. لوحظ تغير إسفنجي متكدس في الطبقة الجزيئية للمخيخ بتوزيع غير مكتمل ، وغالبًا ما يرتبط باللويحات المزهرة.

كان فقدان الخلايا العصبية القشرية الدماغية أكثر وضوحًا في الفص القذالي (خاصة في القشرة البصرية الأولية) ، ولكن في الحالات ذات التاريخ السريري الطويل ، كان هناك فقدان واسع النطاق وشديد للخلايا العصبية ، مصحوبًا بمرض كثرة الخلايا النجمية. حتى في هذه الحالات ، كانت مجموعات الخلايا العصبية في الحُصين محفوظة جيدًا. أظهرت العقد القاعدية فقدانًا عصبيًا متغيرًا كان أكثر وضوحًا في حالات تغيرات إسفنجية شديدة ومتكدسة. في المناطق الوسطى والخلفية من المهاد ، كان هناك فقدان عصبي واسع النطاق مع كثرة نجمية ملحوظة ، والذي كان أشد (يصل إلى فقدان الخلايا العصبية الكلي تقريبًا) في البلفينار. في الدماغ المتوسط ​​، حدث فقدان عصبي وندرة نجمية في المادة الرمادية المحيطة بالقناة العلوية وبدرجة أقل في الكُليمات السفلية. لم يكن فقدان الخلايا العصبية و كثرة الخلايا النجمية بارزين في الجسر و النخاع و النخاع الشوكي. أظهرت الحالات ذات الدورة السريرية المطولة كثرة نجمية شديدة وفقدان عصبي يشمل جميع طبقات القشرة المخيخية ، وخاصة طبقة الخلايا الحبيبية.

تم التعرف بسهولة على لويحات الأزهار على بقع الهيماتوكسيلين والأيوزين (الشكل 1 أ) باعتبارها بنية ليفية ذات نواة كثيفة من الحمضات محاطة بمنطقة شاحبة من الألياف المشعة ، والتي بدورها كانت محاطة بحافة من التغيير الإسفنجي الدقيق. بلغ قياس اللويحات المزهرة 150 ميكرومتر ، وتم تصويرها جيدًا بشكل خاص باستخدام بقع حمراء الكونغو ، وبقع حمض / شيف الدوري (الشكل 1 ب) ، وبقع Alcian الزرقاء ، وتقنية التشريب بالفضة Gallyas. غالبًا ما كانت لويحات الأميلويد موجودة بالقرب من الأوعية الدموية (الشكل 1 ب) ، ولكن لم يتم التعرف على اعتلال الأوعية النشواني الحقيقي. لم تكن اللويحات الزهرية موجودة في جميع الحالات التي خضعت لخزعة الدماغ ، ولكنها كانت موجودة في جميع حالات تشريح الجثة ، حيث كانت أكثر عددًا في القشرة القذالية والدماغية. لقد حدثت في جميع طبقات القشرة الدماغية ، غالبًا بتوزيع بؤري عشوائي ، لكنها كانت أكثر وضوحًا في قواعد التلافيف. تم التعرف بسهولة على لويحات الأزهار في الطبقة الجزيئية للمخيخ ، حيث تظهر أحيانًا في الفضاء تحت القصبة ، لكن لويحات من نوع كورو بدون تغير إسفنجي محيط كانت موجودة أيضًا في الركام في الطبقة الحبيبية.

كيمياء الخلايا المناعية

أنسجة الجهاز العصبي المركزي. أظهرت اللويحات المزهرة في القشرة المخية والدماغية تلطيخًا قويًا على الكيمياء المناعية لـ PrP ، والتي كشفت أيضًا عن العديد من لويحات أصغر ، غالبًا ما يتم ترتيبها في مجموعات غير منتظمة داخل الخلايا العصبية (الشكل 1 ج). كانت هذه "اللويحات العنقودية" موجودة في جميع الحالات ، بما في ذلك تلك التي خضعت لخزعة الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك ترسب غير متبلور على نطاق واسع حول الخلايا لـ PrP حول الخلايا العصبية الصغيرة في القشرة الدماغية والدماغية (الشكل 1 ج). يمكن أيضًا التعرف على هذه الرواسب غير المتبلورة في تشريب الفضة Gallyas. تم تحديد رواسب PrP من حين لآخر حول الشعيرات الدموية في القشرة الدماغية والدماغية ، ليس كرواسب أميلويد في جدار الأوعية الدموية ، ولكن كرواسب فضفاضة غير متبلورة خارج الغشاء القاعدي. في قرن آمون ، أظهرت كورنو الأمونيا تراكمًا ضئيلًا لـ PrP ، ولكن كان هناك تراكم متشابك كثيف في اللفافة المسننة ، والقشرة الفرعية والقشرة المخية الداخلية (التي تحتوي أيضًا على لويحات عنقودية صغيرة).

في العقد القاعدية ، كان هناك نمط محيط عصبي ملحوظ لتراكم PrP ، غالبًا مع زخرفة خطية من التشعبات والمحاور ، مصحوبة بالعديد من الصفائح الصغيرة. تم الكشف عن نمط متشابك للنشاط المناعي في المهاد وما تحت المهاد مع لويحات عرضية ، ولكن لا توجد أنماط تراكمية خطية. كانت إيجابية الخلايا العصبية المشبكية والعصبية موجودة أيضًا في الدماغ المتوسط ​​والجسر والنخاع ، خاصة في نوى الجسر. في النخاع الشوكي ، كانت إيجابية PrP موجودة في مناطق المادة الرمادية على جميع المستويات ، خاصة في المادة الجيلاتينية. لم يتم الكشف عن تراكم PrP في الأم الجافية أو التحبيب العنكبوتي.

كان من الأفضل تصور كثرة الخلايا النجمية الشديدة في المهاد الخلفي في الكيمياء المناعية للبروتين الحمضي الليفي الدبقي (الشكل 1 د). أظهرت هذه التقنية أيضًا كثرة الخلايا النجمية في الدماغ المتوسط. في القشرة الدماغية والدماغية ، ظهر تكاثر الخلايا النجمية فيما يتعلق بمناطق فقدان الخلايا العصبية الشديدة وأحيانًا حول هوامش اللويحات المزهرة.

الأنسجة غير الجهاز العصبي المركزي. تم الكشف عن عدد قليل جدًا من المظاهر المرضية الهامة في أنسجة الأنسجة غير الجهاز العصبي المركزي ، وتوفي معظم المرضى بسبب الالتهاب الرئوي القصبي. تم التعرف على تلطيخ إيجابي لـ PrP في الخلايا التغصنية المسامية والضامة داخل العديد من المراكز الجرثومية في اللوزتين البلعومي واللغوي والحنك (الشكل 1 هـ) ، مع نمط أكثر تقييدًا من الإيجابية داخل المراكز الجرثومية في الملحق ، وبقع باير في الدقاق ، الطحال والغدد الليمفاوية من مناطق عنق الرحم والمنصف وشبه الأبهر والمساريقي. تم تحديد إيجابية PrP أيضًا في العقد الجذرية الظهرية (الشكل 1f) وفي العقد الثلاثية التوائم. لا تحتوي الأعصاب الطرفية على بي آر بي قابل للاكتشاف في كيمياء الخلايا المناعية.

تم تحديد الإيجابية المشبكية لـ PrP وعدد قليل من اللويحات الصغيرة في الغدة النخامية الخلفية ، ولم تظهر الغدة النخامية الأمامية أي تراكم لـ PrP. كيمياء الخلايا المناعية PRP في الأعضاء الأخرى (القلب والرئة والكبد والمرارة والغدة اللعابية والمريء والمعدة والبنكرياس والعضلات الهيكلية والكلى والغدة الكظرية والغدة الدرقية والغدة جارات الدرقية والمثانة والخصيتين وأعضاء الحوض (المهبل وعنق الرحم ، الرحم وقناتي فالوب والمبيض) والجلد كان سلبيا.

الكيمياء الحيوية

كشفت ملامح لطخة غربية SDS-PAGE لـ PrP RES في الدماغ في CJD عن متغيرين على الأقل للتنقل PrP RES ، والتي تتوافق مع درجة اقتطاع N- بوساطة البروتياز. يمكن أيضًا تصنيف PrP RES بشكل فرعي وفقًا للوفرة النسبية للجليكوفورمات nonglycosylated و monoglycosylated و Diglycosylated glycoforms في أي عينة فردية. لقد وجدنا نوعين فرعيين مختلفين من PrP RES للتنقل في القشرة الأمامية في CJD المتقطع ، أحدهما يحتوي على PrP RES nonglycosylated بمقدار ∼21 كيلو دالتون (يسمى النوع 1) والآخر ∼19 كيلو دالتون (يسمى النوع 2). لا يمكن تمييز نمط الشكل الإسوي PrP RES المأخوذ من المرضى الذين يعانون من داء كروتزفيلد جاكوب من حيث التنقل عن النمط الإسوي من النوع 2 PrP RES الذي يظهر في مرض كروتزفيلد جاكوب المتقطع. ومع ذلك ، فإن نسبة الغليكوفورم في vCJD تختلف عن تلك الموجودة في مرض كروتزفيلد جاكوب المتقطع ، مع غلبة PrP RES ثنائي الجليكوزيلات (يسمى النوع 2B) (الشكل 2). لقد وجدنا هذه الخاصية المميزة لارتفاع الجلوكوزيل في كل حالة من vCJD (حيث كانت الأنسجة المجمدة متاحة ، N = 51). فقط حالات vCJD لديها PRP RES قابل للاكتشاف خارج الجهاز العصبي المركزي في الأنسجة اللمفاوية. يتميز أيضًا بغلبة الشكل ثنائي الجليكوزيلات من PrP RES في البقع الغربية بعد هضم البروتياز K ، على الرغم من أن نسبة الغليكوفورم في هذه الأنسجة أعلى من عينات الدماغ المقابلة (13).

اللطخة الغربية تحليل الشكل الإسوي لـ PrP RES لعينات القشرة الأمامية من حالات مرض كروتزفيلد جاكوب المتقطع (S) والمتغير (V). شوهدت ثلاثة أشكال سكرية في كل عينة تقابل PrP RES ثنائي ، وأحادي ، وغير جليكوزيلاتيد. تصنف العينات على أنها من النوع 1 مع PrP RES غير مغلوكوزيلاتي قدره ∼21 كيلو دالتون أو النوع 2 مع PrP RES غير مغلوكوزيلاتي قدره ∼19 كيلو دالتون. تتكون عينة مرض كروتزفيلد جاكوب المتغيرة في الغالب من شكل ثنائي الجليكوزيلات ويتم تعيينها من النوع 2 ب لتمييزها عن النوع 2 النموذجي لعينات مرض كروتزفيلد جاكوب المتفرقة التي يسود فيها الشكل أحادي الجليكوزيلات (النوع 2 أ).


تنبؤات البقاء على قيد الحياة في مرض كروتزفيلد جاكوب المتقطع وغيره من اعتلالات الدماغ الإسفنجية المعدية للإنسان

تم إجراء دراسة تعاونية حول اعتلالات الدماغ الإسفنجية المعدية للإنسان في الفترة من 1993 إلى 2000 وتتضمن بيانات من 10 سجلات وطنية ، معظمها في أوروبا الغربية. في هذه الدراسة ، نقدم تحليلات للتنبؤ بالبقاء على قيد الحياة في متقطع (ن = 2304) ، علاجي المنشأ (ن = 106) ومرض كروتزفيلد جاكوب المتغير (ن = 86) وفي الحالات المرتبطة بطفرات جين بروتين بريون (ن = 278) ، بما في ذلك متلازمة Gerstmann-Sträussler-Scheinker (العدد = 24) والأرق العائلي القاتل (العدد = 41). تم تقييم البقاء الإجمالي لكل نوع من أنواع المرض بواسطة طريقة كابلان ماير والتحليلات متعددة المتغيرات بواسطة نموذج المخاطر النسبية لكوكس. في المرض المتقطع ، ارتبط البقاء على قيد الحياة الأطول بعمر أصغر عند بداية المرض ، والجنس الأنثوي ، وتغاير الزيجوت الكودون 129 ، ووجود بروتين CSF 14-3-3 ونوع بروتين بريون من النوع 2 أ. القدرة على التنبؤ بالبقاء على قيد الحياة بناءً على المتغيرات المشتركة للمريض مهمة للتشخيص والاستشارة ، وسيكون توصيف توزيعات البقاء على قيد الحياة ، في غياب العلاج ، نقطة انطلاق مهمة لتقييم العوامل العلاجية المحتملة في المستقبل.


مخاطر للمسافرين

لا يمكن تحديد المخاطر الحالية لاكتساب vCJD من تناول لحوم البقر (لحوم العضلات) ومنتجات لحوم البقر المنتجة من الماشية في البلدان التي لديها على الأقل زيادة محتملة في خطر الإصابة بمرض جنون البقر. إذا تم تنفيذ تدابير الصحة العامة بشكل جيد ، فإن المخاطر الحالية لاكتساب vCJD من تناول لحوم البقر ومنتجات لحوم البقر من هذه البلدان تبدو صغيرة للغاية ، على الرغم من أنها قد لا تكون صفرية. كان تقدير تقريبي لهذا الخطر بالنسبة للمملكة المتحدة في الماضي القريب ، على سبيل المثال ، حوالي حالة واحدة لكل 10 مليار وجبة. من بين العديد من أوجه عدم اليقين التي تؤثر على تحديدات المخاطر هذه ، 1) فترة الحضانة بين التعرض للعامل المعدي وظهور المرض ، 2) التفسير المناسب وأهمية الصحة العامة لتقديرات انتشار عدوى داء كروتزفيلد جاكوب البشرية غير المصحوبة بأعراض ، 3) حساسيات كل بلد و rsquos مراقبة مرض جنون البقر و vCJD ، 4) الامتثال وفعالية تدابير الصحة العامة الموضوعة في كل بلد لمنع تلوث مرض جنون البقر للأغذية البشرية ، و 5) تفاصيل حول منتجات الماشية من بلد ما تم توزيعها واستهلاكها في مكان آخر. اعتبارًا من آب (أغسطس) 2006 ، على الرغم من خطر الإصابة بداء كروتزفيلد ياكوب المتغاير المتدني للغاية من خلال استهلاك الطعام في أوروبا ، فإن معايير تأجيل المتبرعين بالدم في الولايات المتحدة تركز على الوقت (تراكميًا 5 سنوات أو أكثر) الذي عاشه الشخص في أوروبا القارية من عام 1980 حتى الوقت الحاضر . بالإضافة إلى ذلك ، تنطبق معايير التأجيل هذه على الأشخاص الذين عاشوا في المملكة المتحدة من عام 1980 حتى عام 1996.


أمراض البريون

II: غزو عصبي

عدوى البريون المكتسبة مثل سكرابي هي عدوى فموية CJD علاجي المنشأ قد تكون مكتسبة بشكل محيطي. لغزو الجهاز العصبي المركزي ، تمت مناقشة طريقتين محتملتين: (1) النقل في خلايا الدم ، ربما بعد تضخيم البريونات في الجهاز الليمفاوي (LRS) ، و (2) النقل في الأعصاب الطرفية. من المحتمل أن يكون مزيج التضخيم في LRS والنقل بواسطة الأعصاب الطرفية هو ما يحدث بالفعل في مرض البريون المكتسب. لقد عُرفت أهمية LRS منذ فترة طويلة.

في الفئران المصابة تجريبياً ، ظهرت العدوى في الطحال بعد 4 أيام من داخل الصفاق وحتى بعد التلقيح داخل المخ. في هذه الحالات ، يسبق تكاثر البريون في الطحال النسخ المتماثل داخل المخ حتى بعد التلقيح داخل المخ. في nvCJD ، يتراكم PrP Sc في الأنسجة الليمفاوية في اللوزتين وفي الزائدة الدودية ، في حالة واحدة قبل 8 أشهر من اندلاع المرض السريري. لم يتم تحديد طبيعة الخلايا التي تدعم تكاثر البريون في LRS بما لا يدع مجالاً للشك. ستكون الخلايا المتغصنة المسامي (FDCs) مرشحة رئيسية. في الواقع ، لوحظ تراكم PRP Sc في هذه الخلايا. في scrapie الفأر ، تكون الخلايا الليمفاوية B الوظيفية ضرورية للغزو العصبي ، لكن تعبير PrP C في هذه الخلايا غير مطلوب. قد تؤثر الخلايا الليمفاوية B بشكل غير مباشر على الغزو العصبي من خلال السماح بتطور FDCs الطحال الناضج كمواقع لتكرار العامل. نظرًا لأن الخلايا الليمفاوية لا تعبر عادةً الحاجز الدموي الدماغي ، يبدو من المشكوك فيه ، مع ذلك ، ما إذا كانت الخلايا المناعية كافية لنقل العامل من المحيط إلى الجهاز العصبي المركزي.

يحدث تكرار البريون في الجهاز العصبي المركزي أولاً في المناطق التي تتعلق بموقع التلقيح المحيطي أو الامتصاص الفموي. هذا يعني أن العامل ينتشر على طول الجهاز العصبي المحيطي. تم إثبات أهمية التوغل العصبي لإيجابية PrP C للأعصاب الطرفية في التجارب حيث طورت الفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن PrP C فقط في الخلايا العصبية سكرابي بعد الإصابة بالفم أو داخل الصفاق بجرعات عالية من العامل المعدي. يبدو أن السيناريو الذي يتم فيه نقل العامل أولاً إلى FDCs بواسطة الخلايا المناعية المتنقلة ، حيث يتضخم وينتشر إلى الجهاز العصبي المحيطي ، يبدو أيضًا ممكنًا وقد يكون ذا أهمية خاصة في حالات العدوى بجرعات منخفضة.


مناقشة

عندما تم الإبلاغ عن أولى حالات داء كروتزفيلد جاكوب في أواخر التسعينيات ، كانت الأعداد الصغيرة مقترنة بنقص المعرفة بكل من طرق الانتقال المحتملة والمعايير الوبائية الرئيسية تعني أن توقعات الوباء المستقبلي كانت غير مؤكدة إلى حد كبير [24] ، [32]. بعد الذروة في الحالات في عام 2000 ، والتراجع اللاحق لها إلى أعداد منخفضة ، كان من الممكن لعدة سنوات وصف مسار الانتقال الفموي في النمط الجيني MM وتقدير المعلمات الوبائية المرتبطة بدرجة معقولة من الدقة [28] ، [31 ]. ومع ذلك ، مع ظهور أعداد صغيرة من الحالات الآن في أنماط وراثية مختلفة وعبر طرق انتقال أخرى (3 حالات من النمط الوراثي MM تُعزى إلى عمليات نقل الدم منذ عام 2003 وتقارير عن حالة vCJD محتملة في شخص من النمط الجيني MV) ، لا تزال هناك مخاوف بشأن الاحتمال لموجة وبائية ثانية.

بناءً على العمل السابق [10] ، [17] ، استخدمنا نموذجًا عشوائيًا في إطار بايزي ، يجمع بين الانتقال المرتبط بنقل الدم عن طريق الغذاء ونقل الخلايا الحمراء مع التمايز فيما يتعلق بالنمط الجيني. تشير نتائجنا إلى أنه يمكننا توقع ظهور عدد صغير فقط من الحالات المستقبلية في كل من الأنماط الجينية MV و VV من خلال الانتقال الأولي. هذا لأنه يُفترض أن خطر الإصابة بالعدوى كان منخفضًا جدًا بالفعل لعدة سنوات ، وبالتالي فإن الانتقال الأولي الفعال لهذه الطرز الجينية أصبح الآن ممكنًا فقط بالاقتران مع فترات حضانة طويلة إلى حد ما ، بحيث تصل نسبة كبيرة من المصابين إلى نهاية عمرهم الطبيعي قبل الخضوع لمرض إكلينيكي. من الممكن وجود أعداد أكبر من الحالات المستقبلية في جميع الأنماط الجينية إذا حدث انتقال فعال من خلال نقل الخلايا الحمراء. ومع ذلك ، حتى هذه الأعداد محدودة بعدد الأفراد والملف العمري لأولئك الذين يتلقون عمليات نقل الدم [10] ، [33]. تشير نتائجنا إلى أنه في حالة ظهور وباء ثانٍ ، فمن المحتمل أن يتطور هذا على مدى عدة عقود. يعتبر أفضل تقدير لدينا للوقوع السنوي منخفضًا مع حدوث ما يصل إلى 10 حالات سنويًا ، على الرغم من أن فترات المصداقية واسعة بسبب عدم اليقين الكبير في العديد من المعلمات الرئيسية التي تحكم الانتقال.

Despite the rather long time-scale of this potential second wave, we did not find any scenarios which led to a self-sustaining epidemic as classified by the basic reproduction number . In fact, the values are so low that even if both leuko-depletion and the donor ban were totally ineffective they would reach values of less than 0.5. This is in contrast with previous work [10], which found the potential for a self-sustaining epidemic for some combination of parameter values in the absence of any control measures. These results were based on fitting to 2 transfusion associated cases up to 2006, whereas here we are fitting to 3 cases up to 2009, taking into account a number of years during which no transfusion associated cases have been observed. Furthermore, some of the assumptions underlying the earlier work were more pessimistic, whereas here we have refined the model to be more realistic, such as allowing for a delay between infection and the onset of infectivity, a lower susceptibility in non-MM genotypes and the use of several red cell units in a single transfusion, reducing the values of the basic reproduction number further.

One assumption implicit in our model simulations concerns the age dependence of susceptibility/exposure to infection. To fit the age distribution of the primary epidemic, as in previous work [27], [28], we fit a strong age dependence in susceptibility/exposure. To date there have been too few secondary cases to fit a distribution to this age profile and we have therefore assumed that for blood-borne transmission susceptibility is independent of age. This might be the case if the age-distribution of cases via primary transmission occurred due to differences in exposure rather than biological susceptibility per se, although evidence for this is limited [34]. Furthermore, animal studies have suggested that one mechanism for biological susceptibility may be age-related changes in the gut [35] and thus it is possible that all ages would be equally susceptible to transmission via blood transfusion. Regardless, even if biological susceptibility did occur via all transmission routes, this remains a reasonable assumption if the infectivity in a single red cell unit is very high. However, for lower transmissibility, including age-dependent susceptibility would reduce the secondary peak considerably given the lack of overlap between those that appear most susceptible to date (teenagers and young adults) and the age distribution of transfusion recipients [25].

We also investigated sensitivity to our assumptions regarding the effectiveness of the control policies in place (see Supplementary Material S1). None of the alternative assumptions investigated changed the overall dynamics significantly, however, the upper limit of the credibility intervals of the projected future epidemic size varied for different scenarios. If leuko-depletion is ineffective in preventing transmissions via red cell transfusions we would expect the secondary outbreak to be up to twice as large, whereas a less effective donor ban had very little effect on the outbreak size. This is because the majority of red cell transfusion cases are caused by people who were themselves infected via the oral transmission route and are therefore not subject to the donor ban. If the test sensitivity of the prevalence test is lower, the true population prevalence is higher than measured in the appendix study, leading to more secondary transmission and therefore potential for a larger secondary outbreak.

In summary, given that there are no further known transmission routes efficient enough that they could lead to a self-sustaining epidemic, the variant CJD epidemic in the UK is likely to continue with a low level annual incidence for a lengthy period of years to decades. Whilst any projections of future case numbers are highly uncertain, reflecting the current uncertainties in key transmission parameters for the genotypes and transmission routes in which we have not seen many cases as yet, the timescales involved are fairly insensitive to these highly uncertain parameters. Despite the inherent large uncertainty our results are important for public health planning: The current low level of annual incidence appears to suggest that the epidemic is nearly over. However, while this might be the case, a secondary peak remains a possibility, and this has to be taken into account when decisions are made about the introduction or withdrawal of control measures.



تعليقات:

  1. Tojasho

    يوافق على أن تفكيره رائع

  2. Eadelmarr

    بشكل رائع ، هو إجابة القيمة

  3. Zulkijar

    قل لي من يمكنني أن أسأل؟

  4. Nadeem

    أعتذر ولكن في رأيي أنت تعترف بالخطأ. يمكنني الدفاع عن موقفي. اكتب لي في PM ، سنتعامل معها.

  5. Alistair

    يمكنني أن أجد طريقي حول هذا السؤال. أدخل سنناقش.



اكتب رسالة