معلومة

مفارقة واضحة في تأثير الجلوكاجون

مفارقة واضحة في تأثير الجلوكاجون



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يحفز الجلوكاجون تحلل الجليكوجين وتكوين الجلوكوز ، وبالتالي زيادة تركيز الجلوكوز في البلازما - بحيث تحصل الأنسجة على ما يكفي من الجلوكوز في حالة الصيام.

ومع ذلك ، يمنع الجلوكاجون أيضًا تحلل السكر. في هذه الحالة ، ما الفائدة من ارتفاع نسبة السكر في الدم إذا لم يكن بالإمكان تقويضها؟


ملخص

يتم حل التناقض الظاهري من خلال حقيقة أنه لا تمتلك جميع الأنسجة مستقبلات تجعلها تستجيب للجلوكاجون أو بشكل عام لنفس الهرمون. عندما تستجيب الأنسجة المختلفة لنفس الهرمون ، قد تختلف استجابة الأنسجة بسبب الاختلافات بين المسارات أو إنزيمات معينة داخل الأنسجة المختلفة. عادةً ما لا تحتوي الأنسجة التي تستخدم الجلوكوز في الجوع على مستقبلات الجلوكاجون. في الحالة ذات الصلة للاستجابة للإبينفرين ، لا يحتوي الجلوكوز الذي يستخدم الأنسجة والعضلات الهيكلية على الشكل الإسوي الإنزيمي المعين الذي يخضع للتحكم الدوري المعتمد على AMP في الكبد.

المبادئ العامة لعمل الهرمونات في تنظيم التمثيل الغذائي

يتم تنظيم التمثيل الغذائي في الكائنات الحية البسيطة ، وخاصة أحادية الخلية ، من خلال العرض والطلب. الآليات الكامنة وراء ذلك هي العمل الجماعي والتفعيل الخيفي أو تثبيط الإنزيمات الرئيسية. في الكائنات الحية الأكثر تطوراً ذات الأنسجة المتمايزة التي تخدم وظائف متخصصة ، هناك أوقات يجب فيها تجاوز هذا التحكم بين الخلايا لإنتاج استجابة متكاملة للمنفعة الكلية للكائن الحي. هذا هو الأساس المنطقي للتحكم الهرموني.

ان استجابة متكاملة هل ليس يعني أن كل نسيج يستجيب في نفس الطريقة. وهذا يعني أن كل نسيج يستجيب بطريقة مناسبة للكائن ككل ، بالنظر إلى وظيفة النسيج وأولويته (على سبيل المثال لتقنين مصادر الطاقة). فيما يلي مثال مبسط لكيفية تحقيق ذلك.

تحتوي كل من الأنسجة 1 و 2 (مثل الكبد والعضلات الهيكلية) على المسار P1 (مثل تحلل الجليكوجين) ، ولكن الأنسجة 1 فقط تستجيب لهرمون H1 (مثل الجلوكاجون) لأن الأنسجة 2 لا تحتوي على المستقبل R1 ، من أجل H1. (SM هو المرسل الثاني الذي يشارك في إرسال الإشارات ، على سبيل المثال AMP الدوري.)

تحتوي الأنسجة 2 (مثل الأنسجة الدهنية) على مستقبلات هرمون H1 ، ولكنها تستجيب بطريقة مختلفة لأنها تفتقر إلى المسارات P1 و P2 من الأنسجة 1 ، ولكنها تحتوي على مسار خاص بالأنسجة P3 (مثل انهيار الدهون الثلاثية).

يؤثر هرمون H2 (مثل الأدرينالين / الأدرينالين) على الأنسجة 2 (مثل العضلات الهيكلية) وكذلك الأنسجة 1 (و 3) ، ولكن الاستجابة متشابهة جزئيًا فقط من حيث أنها على الرغم من أنها تشترك في المسار P1 ، إلا أن الأنسجة 2 تفتقر إلى المسار P2 (مثل استحداث السكر) .

الاستجابة التفاضلية للجلوكاجون

ببساطة ، الجلوكاجون هو إشارة للجوع. ومن ثم فإن الاستجابة المتكاملة المناسبة هي لتلك الأنسجة (الكبد والأنسجة الدهنية) التي يمكنها توفير مصادر الطاقة (الجلوكوز والأحماض الدهنية ، على التوالي) ، وتلك الأنسجة الأكثر احتياجًا إلى أندر الموارد (الدماغ مع متطلباته من الجلوكوز) يتم توفيرها. ، في حين أن تلك الأنسجة التي يمكنها التعامل مع البديل (الأحماض الدهنية) مصنوعة لاستخدامه بدلاً من ذلك.

لا يحتوي الدماغ على مستقبلات للجلوكاجون (أو الأنسولين) ، لذلك يمكنه الاستفادة من الجلوكوز الذي يوفره الكبد. (وبالمثل خلايا الدم الحمراء.) العامل الرئيسي الذي يمنع الأنسجة الأخرى من استخدام الجلوكوز هو أن لديها ناقلات الجلوكوز الحساسة للأنسولين وانخفاض تركيز الأنسولين في الدم في حالة الجوع. إنه فقط الكبد حيث تكون هناك حاجة للتأكد من أن الجلوكوز الناتج عن استحداث السكر لا يتحلل بالجليكولز.

لكن ألا تظل المفارقة قائمة إذا أخذنا في الاعتبار الإبينفرين؟

تتمثل وظيفة الإبينفرين في بدء "استجابة القتال أو الطيران" ، والتي تتضمن توفير مستقلبات الطاقة لتقلص العضلات الهيكلية. يشمل هذا كلاً من الكبد ، الذي يكسر الجليكوجين لتزويد العضلات بالجلوكوز من خلال الدم ، والعضلة الهيكلية نفسها ، التي تكسر الجليكوجين المخزن. بما أن الأدرينالين يعمل أيضًا من خلال AMP الدوري ، والذي يثبط تحلل السكر في الكبد ، فلماذا لا يتم تثبيط تحلل الجلوكوز في العضلات الهيكلية؟

الجواب على ذلك هو أن AMP الدوري يثبط تحلل الجلوكوز عن طريق الفسفرة وتنشيط إنزيم الكبد PFK2 ، والذي يحفز تكوين الفركتوز 2،6-بيسفوسفات ، وهو منشط خيفي من الفوسفوفركتوكيناز. تحتوي العضلات الهيكلية على شكل مختلف من FPK2 والذي لا يتأثر بـ AMP الدوري ، ويفتقر إلى مواقع الفسفرة التنظيمية. (يتم تنظيمه بواسطة نواتج الأيض الأخرى.) ومن ثم في الكبد ، يتسبب الجليكوجين ، من خلال AMP الدوري ، في انخفاض تركيز الفركتوز 2،6-بيسفوسفات ، وبالتالي ، تقليل نشاط الفوسفوفركتوكيناز (PFK) ، مما يمنع تحلل السكر ؛ بينما في العضلات ، لا يتغير تركيز الفركتوز 2،6-بيسفوسفات.

تم وصف هذا التنظيم للفوسفوفركتوكيناز بواسطة الفركتوز 2،6-بيسفوسفات في الأقسام 16.2.2 و 16.4 من Berg وآخرون. (على الرغم من أنهم نسوا العضلات الهيكلية). ومع ذلك ، نظرًا لأن الآلية والتفاصيل الشاملة معقدة إلى حد ما ، فقد قمت بإنتاج مخطط موجز مبسط خاص بي ، أعلاه ، حيث تشير الخطوط الخضراء إلى التنشيط ، وتثبيط الخطوط الحمراء.


الجلوكاجون هو هرمون تنتجه خلايا ألفا في جزء من البنكرياس يعرف بجزر لانجرهانز.

يلعب الجلوكاجون دورًا نشطًا في السماح للجسم بتنظيم استخدام الجلوكوز والدهون.

يتم إطلاق الجلوكاجون استجابةً لانخفاض مستويات السكر في الدم وللأحداث التي يحتاج فيها الجسم إلى جلوكوز إضافي ، مثل الاستجابة لممارسة التمارين الشاقة.

عندما يتم تحرير الجلوكاجون فإنه يمكن أن يؤدي المهام التالية:

  • تحفيز الكبد لتفكيك الجليكوجين ليتم إطلاقه في الدم على شكل جلوكوز
  • تنشيط استحداث السكر ، تحويل الأحماض الأمينية إلى جلوكوز
  • تكسير الدهون المخزنة (الدهون الثلاثية) إلى أحماض دهنية لاستخدامها كوقود للخلايا

مقدمة

في العقود الأخيرة ، حظيت فكرة المسار الذي يتوسطه الجهاز العصبي المركزي لفيزيولوجيا الجلوكاجون باهتمام علمي. أظهرت مناطق متعددة في الدماغ ارتباطًا مهمًا بالجلوكاجون الموسوم إشعاعيًا عبر مستقبلات الجلوكاجون بالإضافة إلى التنشيط الناجم عن إنزيم الأدينيلات [1]. في الواقع ، الجلوكاجون قادر على اختراق الحاجز الدموي الدماغي [2] ، في حين تم اكتشاف نشاط مناعي جلوكاجون مهم أيضًا في مناطق ما تحت المهاد وجذع الدماغ ، وهما موقعان معروفان بقدرتهما على تعديل التمثيل الغذائي المحيطي [3]. علاوة على ذلك ، تم اكتشاف المكونات الكلاسيكية لسلسلة إشارات مستقبلات الجلوكاجون ، بما في ذلك cAMP وبروتين كيناز A (PKA) أيضًا في الخلايا العصبية في الدماغ [4] ، مما يشير إلى إمكانية أن يؤدي الجلوكاجون إلى إطلاق سلسلة إشاراته في الدماغ لتنظيم التوازن المحيطي.

في الواقع ، لقد وثقت دراسات متعددة قدرة إعطاء الجلوكاجون داخل البطيني لتعديل مستويات الجلوكوز المحيطية في أنواع مختلفة من الحيوانات [5-7]. ومع ذلك ، فإن الأكثر إثارة للاهتمام هي الدراسة الأولى التي أجريت على الكلاب حيث تناولت جرعة عالية من i.c.v. حقن 10 نانوغرام من الجلوكاجون يحدث نقص سكر الدم بشكل عابر متبوعًا بفرط سكر الدم [8]. تم إلغاء تأثير نقص السكر في الدم في الكلاب المصابة بالذهول ، مما يشير إلى تورط محور الدماغ والكبد في التأثير الخافض للجلوكوز للجلوكاجون المركزي ، في حين أن استئصال البنكرياس يمنع تأثير ارتفاع السكر في الدم ، ويعزو دور البنكرياس إلى ارتفاع الجلوكوز من i.c.v. حقن الجلوكاجون [8 ، 9]. بالنظر إلى الإدارة غير المحددة لـ i.c.v. الجلوكاجون واستخدام جرعة عالية نسبيًا من الجلوكاجون في هذه التجارب ، قامت الدراسات الحديثة بإعطاء جرعات أقل بكثير من الجلوكاجون على وجه التحديد في منطقة ما تحت المهاد الأوسط (MBH) وتقييم ما إذا كان عمل الجلوكاجون MBH يفسر تأثير خفض الجلوكوز أو تأثير فرط سكر الدم لـ i.c.v. الحقن في دراسات الكلاب المبكرة.

في الواقع ، أدى التسريب المباشر للجلوكاجون في MBH بالفعل إلى تقليل إنتاج الجلوكوز الكبدي تحت ظروف مشبك الأنسولين الأساسي للبنكرياس [10]. يتطلب هذا التأثير لـ MBH الجلوكاجون تنشيط مستقبلات الجلوكاجون MBH (GRs) وإشارات PKA و KATP القنوات (الشكل 1) والأعصاب المبهمة السليمة ، لأن استئصالها يلغي التأثيرات الأيضية لضخ الجلوكاجون MBH [10 ، 11]. من ناحية أخرى ، يتم منع المسارات المعتمدة على استشعار الدهون في MBH عند مستوى بروتين كيناز 5 ′ AMP المنشط (AMPK) أو بروتين كيناز C-δ لم يعكس تأثير الجلوكاجون MBH ، مما يشير إلى أن الجلوكاجون MBH ينظم استقلاب الجلوكوز المحيطي عبر آلية مستقلة عن استشعار الدهون (الشكل 1).

يعمل الجلوكاجون في MBH و DVC على تنظيم توازن الجلوكوز والطاقة. تمثيل تخطيطي يوضح أن عمل الجلوكاجون في MBH يؤدي إلى تشغيل مسارات الإشارات التفاضلية لممارسة التأثيرات على التغذية (المعتمدة على AMPK) والتحكم في الجلوكوز (AMPK المستقل). بينما يظل غير معروف ما إذا كان عمل الجلوكاجون في DVC ينظم التغذية ، فإن الجلوكاجون يبدأ GR-PKA-ERK1 / 2-KATP إشارات تتالي لخفض إنتاج الجلوكوز في الكبد. يتوسط الدماغ أيضًا تأثير ارتفاع الجلوكاجون المنتشر في الدم الناجم إما عن طريق الحقن الوريدي. الجلوكاجون أو الوجبات عالية البروتين للحفاظ على توازن الجلوكوز في القوارض في الجسم الحي. CPT-1 ، كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز I ERK1 / 2 ، كيناز منظم بالإشارات خارج الخلية 1/2 LCFA ، حمض دهني طويل السلسلة

أكدت مجموعات متعددة أيضًا نموذجًا مشابهًا لـ i.c.v. عمل الجلوكاجون في تنظيم سلوك التغذية. في الدراسات التي أجريت على الجرذان والكتاكيت والأغنام ، تم تسجيل i.c.v. خفض تناول الجلوكاجون تناول الطعام [12-14]. على الرغم من أنه لا يُعرف الكثير عن الآليات الكامنة وراء هذه التأثيرات القهقرية للجلوكاجون في الدماغ ، فقد كشفت دراسة حديثة مثيرة للاهتمام عن آليات جديدة يؤثر من خلالها عمل الجلوكاجون تحت المهاد على التغذية [15]. ستركز هذه المراجعة المدعوة على مقارنة وتباين عمل الجلوكاجون في الدماغ في التغذية مقابل التحكم في الجلوكوز (الشكل 1).


آلية عمل جلوكاجون أميد des-His1- [Glu9] ، وهو مضاد ببتيد لنظام مستقبلات الجلوكاجون

لقد بحثنا في الآليات التي من خلالها يعمل جلوكاجون أميد des-His1- [Glu9] كمضاد للببتيد في مستقبلات الجلوكاجون / نظام محلقة الأدينيل. حددت الدراسات التي أجريت على الببتيدات ذات العلامات الإشعاعية (1) أن المضاد مرتبط بخلايا الكبد السليمة وفقًا لعملية واحدة من الدرجة الأولى ، في حين أن معدل ارتباط الجلوكاجون مع نفس المستحضر يمكن وصفه فقط بمجموع عمليتين من الدرجة الأولى (ii) ) لم يتأثر تفاعل المضاد مع خلايا الكبد المنفصلة بالصابونين بإضافة GTP إلى وسط الحضانة أو بإزالة Mg2 + ، في حين تم تعديل تفاعل الجلوكاجون مع نفس تحضير الخلية بشكل كبير عن طريق وجود النيوكليوتيد أو بسبب عدم وجود أيون معدني ثنائي التكافؤ (iii) كان تفكك المضاد من خلايا الكبد السليمة المحتضنة في المخزن المؤقت قد اكتمل ، في حين أن المادة الناهضة لم تكن كذلك و (4) كان المضاد مرتبطًا بخلايا الكبد السليمة في حالة مستقرة وفقًا لمتساوي درجة حرارة الارتباط الفردي ( كما فعل كل من الناهض والمضاد في الخلايا الكبدية النفاذة) ، بينما يرتبط الجلوكاجون بنظام الخلية السليمة مع اثنين من التطبيقات المحددة بوضوح إيجار ثوابت التفكك. تم تقديم نموذج لآلية عمل مضاد الجلوكاجون حيث يرتبط التناظرية بمستقبلات الجلوكاجون بطريقة مستقلة عن Mg (2 +) - و GTP والتي تفشل فيها مجمعات مستقبلات ligand الناتجة في الخضوع للتعديلات التسلسلية اللازمة لـ تحفيز انزيم adenylyl.


الديباجة

على مدار الثلاثين عامًا الماضية ، تضاعف عدد مرضى السكري في جميع أنحاء العالم ، ومن المتوقع أن يستمر هذا الاتجاه (1) وأن ينفجر الإنفاق الصحي المرتبط وفقًا لذلك (2). ومع ذلك ، منذ ثمانينيات القرن الماضي ، انخفض معدل الوفيات بين مرضى السكري أكثر من غير المصابين به (على الأقل في سكان أوروبايد) (3). العلاقة بين انتشار المرض والوفيات معقدة ، ولكن على مستوى مبسط ، فإن الانفصال بين الأعداد المتزايدة من مرضى السكري وتناقص الوفيات بينهم يطرح السؤال: هل تفوق علاج مضاعفات السكري الخطيرة على العلاج و / أو الوقاية من ارتفاع السكر في الدم؟ إذا كان الأمر كذلك ، فهل يمكننا تتبع الآليات الفيزيولوجية المرضية التي قد تكمن وراء هذه النتيجة؟

تم بناء العرض التالي حول مبدأ مركزي: أن مرض السكري من النوع 2 ليس مرضًا يحدث في عضو واحد - خلية البنكرياس - والذي ينتج عنه في النهاية تلف متعدد في الأعضاء الطرفية ، ولكنه ، بدلاً من ذلك ، مرض متعدد الأعضاء بطبيعته منذ البداية ، في الواقع ، من مرحلة ما قبل السكري. كتمهيد ، سيتم وصف التطورات في حساسية الأنسولين ووظيفة الخلية ، أي المحددات القريبة لمستويات الجلوكوز في البلازما.

مقاومة الأنسولين

خلال الثمانينيات والتسعينيات من القرن الماضي ، تم إنشاء تقنية المشبك - باستخدام خوارزمية التغذية المرتدة لتثبيت تركيز الجلوكوز في البلازما عند أي مستوى مرغوب - كأسلوب قياسي ذهبي لقياس حساسية الأنسولين في الجسم الحي. بعد ذلك ، أتاح الجمع بين تقنية المشبك وحقن الجلوكوز المتتبع ، والقياس الحراري غير المباشر ، والقسطرة الشريانية الوريدية ، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، إنشاء منحنيات الاستجابة للجرعة لحساسية الأنسولين المحيطية والكبدية وقسم الجلوكوز داخل الخلايا وتقسيم الجلوكوز داخل الخلايا. تمييز الأعضاء / الأنسجة المشاركة في التخلص الكلي من الجلوكوز (4).

بينما يحدث امتصاص الجلوكوز أثناء المشبك القياسي لفرط أنسولين الدم في الغالب (70٪) في العضلات الهيكلية (4) ، أظهرت دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني - باستخدام نظير الجلوكوز ([18 فهرنهايت] ديوكسي جلوكوز [FDG]) - بشكل قاطع أنه في مقاومة الأنسولين يتم أيضًا تقليل امتصاص الأفراد للجلوكوز لكل وحدة كتلة في الأنسجة الدهنية ، سواء في المستودعات تحت الجلد أو الحشوية (على الرغم من أن زيادة كتلة الدهون الكلية قد تحافظ أو حتى تزيد من مساهمة الدهون في التخلص من الجلوكوز في الجسم بالكامل) (5). يؤدي انخفاض استخدام الجلوكوز في الخلايا الشحمية إلى تقييد إنتاج α-glycerophosphate الضروري لإعادة استستر الأحماض الدهنية الحرة (FFA) ، مما يؤدي إلى زيادة توصيل FFA إلى الدورة الدموية. لأن FFA ، على عكس الجلوكوز ، لا يتطلب الأنسولين لدخول الخلايا ، فإن توفرها المتزايد يزيد من أكسدة على حساب أكسدة الجلوكوز (6) ، وبالتالي إغلاق دورة راندل في الجسم الحي (7). نتيجة أخرى في اتجاه مجرى النهر لأكسدة FFA الأعلى هي تحفيز التولد الكيتون ، بشكل أساسي في الكبد ولكن من المحتمل أيضًا في الكلى ، مع إطلاق الكيتونات المصاحبة في مجرى الدم (الشكل 1).

العلاقة المتبادلة بين أكسدة الدهون في الجسم كله وأكسدة الجلوكوز (الخط الأحمر) والعلاقة المباشرة لأكسدة الدهون بإنتاج جسم الكيتون (تمت فهرستها على أنها مستويات هيدروكسي بوتيرات البلازما [الخط الأخضر]) خلال 5 ساعات بعد تناول وجبة مختلطة. البيانات المرسومة هي بيانات متوسطة في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 (أعيد رسمها من فيرانيني وآخرون. التحول إلى استخدام الركيزة الدهنية استجابة لتثبيط ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 في الأشخاص غير المصابين بداء السكري والمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2. داء السكري 201665: 1190-1195). T2D ، داء السكري من النوع 2.

من الجدير بالملاحظة في دراسات PET (8) ، أن امتصاص الجلوكوز لكل وحدة كتلة أعلى في الأحشاء منه في الدهون تحت الجلد (الشكل 2)أ) ، على الرغم من الأدلة القوية على أن الأول يحمل مخاطر استقلاب القلب المستقلة (9). أحدث دراسات PET- الجمع بين [18 فهرنهايت] FDG مع الماء المسمى ([15 O] H.2O) لقياس امتصاص الجلوكوز ونضحه بشكل متزامن (10) - أظهرنا أن تدفق الدم أعلى في الحشوية منه في الدهون تحت الجلد ، وهو اكتشاف لم يتم الإبلاغ عنه سابقًا في البشر (11). وهكذا ، عند تطبيع امتصاص الجلوكوز بوساطة الأنسولين من خلال معدل تدفق الدم المصاحب ، يكون امتصاص الجلوكوز الجزئي أعلى بمرتين في الجلد تحت الجلد كما هو الحال في الدهون الحشوية (الشكل 2).ب). تثبت علاقات التروية / التخلص الكمية هذه البيولوجيا التفاضلية للأنسجة الدهنية تحت الجلد مقابل الأنسجة الدهنية الحشوية ، أي تخزين الدهون الثلاثية مقابل معدل دوران FFA السريع (12). علاوة على ذلك ، والأهم من ذلك ، في مستودعات الدهون تحت الجلد أو الحشوية ، يكون امتصاص الجلوكوز الجزئي المحفز بالأنسولين مشابهًا لدى الأفراد المقاومين للأنسولين والحساسين للأنسولين ، مما يشير إلى أن الامتصاص في هذا النسيج يتم بوساطة التدفق إلى حد كبير. على النقيض من ذلك ، فإن امتصاص الجلوكوز في العضلات ينخفض ​​بشكل ملحوظ في المواد المقاومة للأنسولين في كل من المصطلحات المطلقة والكسرية ، أي أنها ظاهرة خلوية في الغالب (الشكل 1).

أ: امتصاص الجلوكوز عن طريق الأنسجة الدهنية الحشوية وتحت الجلد (SubQ) والعضلات الهيكلية في الأفراد الحساسين للأنسولين ومقاومة الأنسولين المعاد بناؤه من PET من [18 فهرنهايت] امتصاص FDG. تشير القضبان إلى يعني ± SEM. النجوم تشير إلى دلالة إحصائية بين المجموعة (ص & lt 0.001 للجميع). أعيد رسمها من Virtanen et al. (8). ب: الامتصاص الجزئي للجلوكوز (= معدل الامتصاص / معدل تدفق الدم) عن طريق الأنسجة الدهنية الحشوية وتحت الجلد والعضلات الهيكلية في الأفراد الحساسين للأنسولين ومقاومة الأنسولين (بواسطة [18 فهرنهايت] و [15 س]2يا PET). تشير القضبان إلى النطاق المتوسط ​​والربيعي. أعيد رسمه من فيرانيني وآخرون. (10). م ، ليست كبيرة.

نظرًا لأن خلايا عضلة القلب غنية بمستقبلات الأنسولين ، فإن قلب الإنسان حساس جدًا للأنسولين (13). باستخدام [18 F] FDG-PET في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب التاجية ، وجد أن مقاومة الأنسولين في عضلة القلب تتناسب مع مقاومة الأنسولين في الجسم بالكامل (14) (الشكل التكميلي 1).أ). تحمل الخلايا الوعائية (البطانة والعضلات الملساء) أيضًا مستقبلات الأنسولين ، والتي تشارك في توسع الأوعية الناجم عن ناهضات تعتمد على البطانة (مثل الأسيتيل كولين) والمستقلة عن البطانة (على سبيل المثال ، نتروبروسيد الصوديوم). في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 ، يتم تقليل استجابات موسع وعائي الساعد لكل من الأسيتيل كولين والنيتروبروسيد بما يتناسب مع درجة مقاومة الأنسولين القائمة على المشبك (15) (الشكل التكميلي 1).ب). في قلوب المرضى المصابين بأمراض القلب التاجية ، خاصةً إذا كان ارتفاع ضغط الدم ، فإن بنية عضلة القلب غالبًا ما تكون مشوشة ، وقد يؤدي الجمع بين مقاومة الأنسولين في الأنسجة واختلال توسع الأوعية التاجية إلى عدم التوافق بين التروية والتمثيل الغذائي ، بحيث قد يتم تروية بعض مناطق العضلات ولكن الأنسولين لا تستجيب (16). يجب أن نتذكر أن الأنسولين ، وهو هرمون قديم نسبيًا ، له خصائص فعالة في الأوعية (17) ، على الرغم من أنها ضعيفة في التركيزات الفسيولوجية مقارنة بأكسيد النيتريك أو الأنجيوتنسين. ومع ذلك ، يشارك الأنسولين ، من بين عدة عوامل أخرى ، في تنظيم دوران الأوعية الدقيقة ليس فقط في شبكية العين والكلى والجهاز العصبي المحيطي ولكن أيضًا في الجلد والدماغ والأنسجة الدهنية وعضلات القلب والهيكل العظمي (18).

في الكلى ، يتم التعبير عن مستقبلات الأنسولين في عدة أنواع من الخلايا ، من الخلايا القرنية إلى الخلايا الظهارية في جميع أنحاء النيفرون الأنبوبي (19). تم وصف إجراءات الأنسولين الكلوية - وعيوبها - في عدد كبير من الدراسات المختبرية والحيوانية.ومع ذلك ، فإن الدراسات التي أجريت على الجسم الحي على البشر قليلة نسبيًا ، نظرًا للصعوبة الفنية الملازمة للتحقيق في التروية الكلوية والتمثيل الغذائي. حتى مع التركيز فقط على الجلوكوز والصوديوم ، تستخدم الكلى الجلوكوز كوقود ، وتصنع الجلوكوز عن طريق استحداث السكر ، وتعيد امتصاص الجلوكوز المفلتر من خلال ناقلات الصوديوم والجلوكوز. يتم التعامل مع الحمولة الكبيرة من الصوديوم المصفى بواسطة عدد كبير من المبادلات قبل الإخراج النهائي (20). يشير الجزء الأكبر من الأدلة الحالية إلى أن استحداث السكر في الكلى قد يتم تنظيمه في حالات مقاومة الأنسولين ، خاصة في حالة ما بعد الأكل (21 ، 22). في الآونة الأخيرة ، كان الاستخدام المشترك للتكنولوجيا غير الغازية - مسح PET لـ [15 O] H.2يا و 14 (R ، S.) - [18 فهرنهايت] فلورو -6-ثيا-هيبتاديكانوات (نظير FFA قصير السلسلة) ، التصوير المقطعي المحوسب ، والتصوير بالرنين المغناطيسي - جعل من الممكن إثبات امتصاص FFA أعلى في القشرة مما هو عليه في منطقة النخاع وزيادة حجم الكلى ، تدفق الدم ، وامتصاص الأحماض الدهنية الأساسية في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة ، ومقاومة الأنسولين (23). في المرضى المقاومين للأنسولين المصابين بداء السكري من النوع 2 ، يبدو أن فرط أنسولين الدم الفسيولوجي يقلل من إعادة الامتصاص الأنبوبي القريب للجلوكوز والصوديوم (24).

قدمت الدراسات الحديثة أدلة في الجسم الحي على مقاومة الأنسولين في عضوين طرفيين آخرين ، وهما الدماغ والأمعاء. فيما يتعلق بالدماغ ، يتخلل الأنسولين الجهاز العصبي المركزي عن طريق الترانزيت وكذلك من خلال فجوات الحاجز الدموي الدماغي. يتم توزيع مستقبلات الأنسولين على نطاق واسع في الدماغ ، وقد ثبت أن عمل الأنسولين في الدماغ ، وخاصة في منطقة ما تحت المهاد ، ينظم أنشطة الأنسجة الأيضية المحيطية ، بما في ذلك قمع إنتاج الجلوكوز الكبدي وتحلل الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء وزيادة توليد الحرارة في الأنسجة الدهنية البنية. (25). يظهر من خلال التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، أن امتصاص الجلوكوز في الدماغ أثناء الصيام لا يتأثر بمقاومة الأنسولين ، ولكن فرط أنسولين الدم الفسيولوجي يؤدي إلى تراكم الجلوكوز في الدماغ لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة ومقاومة الأنسولين (26) ، وهو تغيير يرتبط بتحسين إنتاج الجلوكوز الداخلي (27). يبدو أن امتصاص الجلوكوز المرتفع يحدث في الخلايا النجمية بدلاً من الخلايا العصبية ويتزايد في مناطق معينة من الدماغ. ما تعنيه بالضبط هذه المفارقة الواضحة للنشاط المشبكي والوظيفة العصبية هو مجال التحقيق المكثف.

في العفج البشري والصائم ، يزيد الأنسولين من امتصاص الجلوكوز ، وهو تأثير يضعف في السمنة ويحسن بفقدان الوزن الناجم عن جراحة السمنة (28). لا تزال الآليات والتأثير الفسيولوجي لامتصاص الجلوكوز الصائم الحساس للأنسولين في البشر غير مؤكد (29).

يعتبر الكبد مركزًا لعمل الأنسولين بفضل ارتباطه التشريحي المتسلسل بالبنكرياس ، بينما يتم وضع جميع الأنسجة الأخرى بالتوازي مع توصيل الأنسولين الجهازي. في الواقع ، يرى الكبد الأنسولين بتركيزات أعلى بثلاثة أضعاف تقريبًا من المستويات المحيطية المصاحبة. على عكس الجرذان والكلاب ، يفشل فرط أنسولين الدم عند الإنسان في تحفيز امتصاص الجلوكوز في الأنسجة الحشوية أعلى من مستويات الصيام (أي بمعدل 0.6 مجم / دقيقة −1 ⋅ كجم −1 أو 3 ٪ من الجلوكوز الوارد) ، ومع ذلك ، يزداد هذا المعدل مع ارتفاع السكر في الدم (30). على النقيض من ذلك ، فإن إنتاج الجلوكوز الداخلي حساس للغاية للأنسولين ، مما يكبحه تمامًا تقريبًا (محسوبة) بتركيزات الأنسولين ما قبل الكبد من 400-500 ميكرولتر / لتر (30). مقاومة إنتاج الجلوكوز الداخلي لقمع الأنسولين موجودة في السمنة ومرض السكري (الشكل التكميلي 2).أ) استحداث السكر هو المسار المقاوم في كلتا الحالتين ، كما أن تحلل الجليكوجين يفشل أيضًا في تثبيطه بشكل طبيعي في مرض السكري من النوع 2 ، مما يؤدي إلى ارتفاع السكر في الدم أثناء الصيام (الشكل التكميلي 2).ب). علاوة على ذلك ، فإن زيادة توصيل FFA الناتج عن مقاومة الأنسولين في الأنسجة الدهنية (الشكل 1) له نتيجتان في الكبد: فهو يعزز أكسدة الدهون ، والذي يوفر الطاقة لتكوين السكر المحسن (الشكل التكميلي 3) ، ويسرع إعادة أسترة FFA إلى الدهون الثلاثية - والتي يتم تصدير الزائدة على هيئة جزيئات VLDL الغنية بالدهون الثلاثية وتتراكم في خلايا الكبد على شكل قطرات دهنية. وبالتالي ، فإن خلل شحميات الدم النموذجي ، أي ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية وانخفاض كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة ، والتشحم الكبدي هي إلى حد كبير نتائج نهائية لمقاومة الأنسولين (31).

Β وظيفة الخلية

يجب أن تزود خلايا بيتا الأنسولين إلى أنسجة الجسم بكميات وديناميات زمنية مناسبة للحفاظ على جلوكوز البلازما ضمن نطاق تركيز ضيق للغاية على أساس دقيقة بدقيقة. في الواقع ، يجب أن يتكيف إنتاج الأنسولين مع التحديات الحادة - أي الحجم والتركيب ومعدل امتصاص الوجبات - بالإضافة إلى التكيف مع الإعدادات طويلة الأجل ، مثل التغييرات في حساسية الأنسجة المستهدفة للأنسولين. أثناء تنفيذ مثل هذه المهام ، تدمج الخلايا مدخلات متعددة ، مثيرة (الجلوكوز وأيضًا FFA ، والأحماض الأمينية ، والإنكريتينات ، وما إلى ذلك) بالإضافة إلى المثبطة (التدفق الخارج من α-adrenergic ، والسوماتوستاتين ، وما إلى ذلك) ، وتنسيق التنشيط داخل الصليت (32). ). لذلك ليس من المستغرب وجود أنماط مختلفة - أحيانًا غير متسقة بشكل متبادل - من استجابة الأنسولين اعتمادًا على المنبه الذي يتم تطبيقه (الجلوكوز الفموي أو الوجبة ، جرعة الجلوكوز في الوريد ، المشبك ارتفاع السكر في الدم ، إلخ) والحالة المرضية قيد الدراسة. لوصف وظيفة الخلية β بشكل شامل ، تم استخدام النماذج الرياضية منذ أواخر الستينيات. لقد طورنا نموذجًا يضم الأنماط الرئيسية الثلاثة لاستجابة خلية بيتا التي تم تحديدها في ثروة من تجارب البنكرياس المعزولة المروية: وظيفة استجابة للجرعة تتعلق بإفراز الأنسولين بتركيزات الجلوكوز في البلازما المصاحبة (أي حساسية الجلوكوز) ، وظيفة استجابة مبكرة (أي. ، الاستجابة لمعدل تغير الجلوكوز أو حساسية المعدل) ، وعامل التقوية ، الذي يمثل التعديل التصاعدي للاستجابة للجرعة عن طريق المنبهات المعززة التي تعتمد على الوقت (على سبيل المثال ، الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 [GLP-1] ومنبهات مستقبلاته) ( 33). عند اختباره في بيانات مجمعة من تجارب متعددة في المختبر وفي الجسم الحي ، قدم النموذج دليلًا جيدًا على مسار تضخيم معيب للاستجابة الإفرازية للخلايا للجلوكوز في مرض السكري من النوع 2 (34). مع هذا النموذج المستخدم في البيانات المأخوذة من المجموعات الإكلينيكية ، تم وصف حساسية الجلوكوز في خلية بيتا على أنها دالة عكسية مستمرة لجلوكوز الدم بعد الجلوكوز بساعتين ، في حين أن إفراز الأنسولين المطلق المحفز بالجلوكوز قد أعاد إنتاج النمط ثنائي الطور النموذجي ، أي الزيادة الأولية تليها انخفاض بطيء تدريجي من خلال نقص الأنسولين (32). وبالتالي ، فإن زيادة إفراز الأنسولين الذي يميز حالات ضعف تحمل الجلوكوز هو تعويضي - لارتفاع مستويات الجلوكوز - ولكنه غير قادر على التكيف بقدر ما يرقى إلى مزيد من الضغط الإفرازي على خلايا بيتا المختلة بالفعل (الشكل 3). وفقًا لذلك ، في الدراسات المستقبلية للأفراد الذين لديهم تحمل طبيعي للجلوكوز ، فإن حساسية الجلوكوز المحفوظة هي عامل وقائي قوي ضد التقدم إلى خلل السكر في الدم - بغض النظر عن عوامل الخطر السريرية ومقاومة الأنسولين - في حين أن إفراز الأنسولين المطلق هو عامل خطر (35).

العلاقة المتناقضة بين إفراز الأنسولين الناجم عن الجلوكوز عن طريق الفم المطلق وحساسية الجلوكوز في الخلية بيتا لتركيز الجلوكوز في البلازما لمدة ساعتين عبر مراحل تحمل الجلوكوز. أعيد رسمها من البيانات في Ferrannini et al. (35). IGT ، اختلال تحمل الجلوكوز NGT ، تحمل الجلوكوز الطبيعي T2D ، داء السكري من النوع 2.

كان النموذج أيضًا قادرًا على دمج مفهومين مهمين. أولاً ، في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 ، تتأثر حساسية الجلوكوز بشكل دائم تقريبًا مقارنة بالأشخاص المتطابقين غير المصابين بمرض السكري ، بينما في عينات البنكرياس البشري بعد الوفاة ، تتداخل كتلة الخلايا β على نطاق واسع بين مرضى السكري وموضوعات التحكم الصحية وتقل مخازن الأنسولين بنسبة الثلث فقط في الأولى مقارنة بالثانية (36). لذلك ، لا يمكن أن يُعزى الخلل الوظيفي للخلايا β فقط إلى الزوال الفعلي لخلايا β. ثانيًا ، أظهر التنميط الظاهري الفسيولوجي الدقيق ومتابعة مرضى السمنة المفرطة المصابين بداء السكري من النوع 2 أن هدوء مرض السكري لا يرتبط فقط بالتحسن الملحوظ في حساسية الأنسولين الذي من المتوقع أن يتبع فقدان الوزن بشكل كبير ولكن أيضًا مصحوبًا بتعافي كبير من مرض السكري. β وظيفة الخلية (37). اللافت للنظر ، أنه يمكن بالفعل اكتشاف تحسن واضح في حساسية الجلوكوز بعد 15 يومًا من العملية ، عندما لا يتغير جلوكوز البلازما ، ومعدلات إفراز الأنسولين ، وحساسية الأنسولين ولم يحدث أي فقدان للوزن يمكن قياسه (38) (الشكل 4). في الواقع ، في سلسلة أكبر من المرضى ، تتنبأ حساسية الجلوكوز لخلايا بيتا قبل الجراحة بمدى ومتانة هجوع مرض السكري تقريبًا بغض النظر عن نوع الجراحة ، أو تحويل مسار المعدة أو تحويل مسار البنكرياس الصفراوي أو تكميم المعدة. هذه النتيجة - التي تُرى حتى في المرضى الذين يعانون من مرض السكري منذ فترة طويلة والذين يخضعون للعلاج بالأنسولين - تشير بوضوح إلى أن جزءًا بسيطًا من مكمل الخلايا صامت وظيفيًا ولكنه ليس ميتًا ويمكن إعادته إلى الوظيفة بالتدخل. إنه يتحدث أيضًا عن قوة تقييد السعرات الحرارية على المدى القصير ، مثل السائد أثناء مرحلة التعافي الجراحي (800 كيلو كالوري / يوم) ، ربما بمساعدة طفرة مبكرة من GLP-1.

حساسية الخلايا β لدى مرضى السمنة المفرطة المصابين بداء السكري من النوع 2 قبل الجراحة وبعد 14 يومًا وبعد عام واحد من جراحة علاج البدانة (المجازة المعدية Roux-en-Y) كما تم قياسها أثناء اختبار الوجبات المختلطة. المؤامرات تعني ± SEM على نطاقات جلوكوز البلازما المرصودة في المجموعات المختلفة. أعيد رسمه من Nannipieri et al. (38).

قدم قياس حساسية β خلية الجلوكوز مفهومًا جديدًا لمرض السكري من النوع 1. في تجربة الوقاية من مرض السكري - النوع 1 (DPT-1) لأقارب من الدرجة الأولى للأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 1 ، أتاح توفر اختبارات تحمل الجلوكوز الفموي المتسلسلة إظهار أنه في الأشخاص المعرضين لمخاطر عالية والذين يتقدمون إلى مرض السكري من النوع 1 ، المسار الزمني لنسبة السكر في الدم هو ثنائي الطور ، مع هضبة مستقرة بشكل أساسي يتبعها اندفاع مفاجئ في نطاق التشخيص. علاوة على ذلك ، يُظهر المسار المقابل لحساسية الجلوكوز انخفاضًا يتوقع وقت انتقال نسبة السكر في الدم بمقدار 0.7 سنوات ، بينما تبدأ حساسية الأنسولين في التدهور فقط بعد حدوث ارتفاع السكر في الدم (39) (الشكل 5).

المسارات الزمنية لتركيزات الجلوكوز في البلازما لمدة ساعتين ، وحساسية الجلوكوز في الخلية ، وإفراز الأنسولين بعد الجلوكوز ، وحساسية الأنسولين في الأقارب المعرضين لمخاطر عالية من الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 1. مزامنة البيانات في وقت تشخيص مرض السكري (الوقت 0). أعيد رسمه من فيرانيني وآخرون. (39).

لم يتم توضيح الآليات المسؤولة عن النمط ثنائي الطور للانتقال إلى مرض السكري الصريح ، ولكن من المثير للاهتمام أن نفس النمط قد لوحظ أيضًا في مجموعات من مرضى السكري من النوع 2 (على سبيل المثال ، في دراسة مرض السكري في مكسيكو سيتي [40]) على مدى فترات متابعة أطول مقارنة بمرض السكري من النوع 1 (الشكل التكميلي 4أ). في حين أن الإجهاد الشديد والمطول هو احتمال ، قد يكمن التفسير في مبدأ فيزيائي يُعرف باسم انتقال الطور: المتغيرات التماثلية بقوة - مثل تركيز الجلوكوز في البلازما - التي تتحكم فيها عوامل متعددة قد تكون في حالة عدم استقرار ديناميكي نتيجة لعيوب متعددة ويمكن دفعها إلى الفشل من خلال تدهور طفيف إضافي لعامل مسبب واحد (39).

فيما يتعلق بالتقوية ، أشارت التجارب المبكرة للبنكرياس والحيوانات المروية إلى أن إفراز الأنسولين الناجم عن الجلوكوز يمكن زيادته بواسطة عدد من المحفزات ، بدءًا من بعض الأحماض الأمينية إلى السلفونيل يوريا. أظهرت الدراسات المبكرة التي أجريت على متطوعين أصحاء تحسنًا قويًا في استجابة الأنسولين عندما تم تركيب الجلوكوز الفموي على مشبك سكر الدم مع منع التغيرات في نسبة السكر في الدم (41). على أساس هذه النتائج ، تم افتراض أن عدم وجود "عامل الأمعاء" المفترض قد يشارك في ارتفاع السكر في الدم لمرض السكري من النوع 2 (42). أثبت العمل اللاحق بقوة هوية هرمونات الجهاز الهضمي (GLP-1 ، الإنكريتين الرئيسي ، والببتيد المثبط للمعدة) ، وحدد دورها في تقوية الأنسولين ، وأثبت تأثير incretin المعيب باعتباره خللًا متأصلًا في مرض السكري من النوع 2 (43). في حين أن البحث عن أصل وآلية هذا العيب مستمر ، أشارت الدراسات التي أجريت في الجسم الحي إلى أن تحمل الجلوكوز والسمنة يساهمان بشكل مستقل في شدة عيب incretin ، مما يشير إلى ارتفاع FFA المنتشر في التسبب في المرض (44) (الشكل 6). ). نظرًا لأن تركيزات incretin المتداولة لا يتم تقليلها باستمرار بالاقتران مع عيب incretin الوظيفي ، فإن مفهوم مقاومة incretin. نظرًا لأن تأثير incretin يتم تعريفه عمليًا على أنه الفرق في إفراز الأنسولين المحفز بين الطريق الفموي والحقن الوريدي لوصول المغذيات ، فإن مقاومة incretin المقابلة ستقيم في الجزيرة. تماشياً مع هذه الفكرة ، تُظهر دراسات التصوير الحديثة باستخدام exendin المسمى في الجزر البشرية والفئران أن فترات ارتفاع السكر في الدم تقلل بشكل كبير من تعبير مستقبل GLP-1 (GLP-1R) وأن تطبيع الجلوكوز في الدم اللاحق يعيد التعبير GLP-1R ويوقف الخسارة الملحوظة في حجم الجزيرة (45). أيضًا ، يمكن أن تكون مقاومة الإنكريتين مشكلة عالمية لخلايا بيتا تحدث أيضًا مع عوامل إفراز غير الجلوكوز الأخرى.

تأثير مزدوج لتحمل الجلوكوز والسمنة ، مثل مؤشر كتلة الجسم ، على تأثير الإنكريتين. أعيد رسمه من Muscelli et al. (44). DM ، داء السكري IGT ، ضعف تحمل الجلوكوز NGT ، تحمل الجلوكوز الطبيعي.

من المعروف منذ فترة طويلة أن إفراز الجلوكاجون يزداد بشكل متناقض في مرض السكري من النوع 2 ، مما يؤدي إلى تفاقم آثار تناقص إفراز الأنسولين والعمل على مستويات الجلوكوز في البلازما. في الآونة الأخيرة ، أدت تقديرات نسبة تركيز الأنسولين إلى الجلوكاجون المولي قبل الكبد إلى تنقية المعلومات حول التحكم الهرموني في استقلاب الكبد. في الأشخاص الأصحاء ، تبلغ النسبة في المتوسط ​​10 في حالة الصيام وترتفع إلى ذروة 30 استجابة لوجبة مختلطة ، مما يؤكد الهيمنة الكلية للأنسولين على الجلوكاجون. في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 ، يتم قطع رأس الذروة الأولية لنسبة الأنسولين إلى الجلوكاجون ، وهي تتجاوز تلك الخاصة بأشخاص التحكم خلال المرحلة المتأخرة من امتصاص الوجبة (الشكل التكميلي 5).أ). الأهم من ذلك ، أن الدورات الزمنية لمعدلات إفراز الأنسولين المقابلة تتطابق بشكل وثيق مع تلك الخاصة بنسبة الأنسولين إلى الجلوكاجون (الشكل التكميلي 5).ب) ، مؤكدا إحكام الرقابة على السابق من قبل الأخير (37). وتجدر الإشارة أيضًا إلى أنه في هؤلاء الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع السكر في الدم المعتدل ، فإن الكمية الإجمالية من الأنسولين التي تم إطلاقها خلال 5 ساعات من امتصاص الوجبة قريبة جدًا من تلك الخاصة بأشخاص التحكم الهزيل (∼11 وحدة / م 2) على الرغم من ارتفاع نسبة السكر في الدم.

التفاعلات بين مقاومة الأنسولين وخلل خلايا بيتا

من المعروف منذ فترة طويلة أن تركيز الأنسولين في البلازما هو نقطة ارتكاز ردود الفعل الفسيولوجية بين إفراز الأنسولين وعمل الأنسولين. في الواقع ، تولد مقاومة الأنسولين فرط أنسولين الدم ، بشكل أساسي من خلال الزيادات الصغيرة في مستويات الجلوكوز في البلازما (ولكن أيضًا FFA وبعض الأحماض الأمينية). بدوره ، يؤدي فرط أنسولين الدم المزمن إلى تثبيط عمل الأنسولين عن طريق تقليل تنظيم مستقبلات الأنسولين في الأنسجة المستهدفة وكذلك عن طريق التدخل في إشارات الأنسولين داخل الخلايا (46). من خلال هذا النموذج ، يُنظر عادةً إلى فرط أنسولين الدم في الحالات المقاومة للأنسولين على أنه تكيف تعويضي لخلية بيتا (47). ومع ذلك ، افترضت الدراسات التي أجريت على الحيوانات وبعض الملاحظات البشرية أنه في بعض الأفراد قد تحدث زيادة غير مناسبة في إفراز الأنسولين بشكل مستقل عن مقاومة الأنسولين. قدمت الدراسات الحديثة دليلًا قويًا على مثل هذا الإفراز الأولي للإنسولين باستخدام قياسات مباشرة لإفراز الأنسولين الناجم عن الجلوكوز وحساسية الأنسولين (بواسطة تقنية المشبك) ومعيار غير متحيز لتحديد فرط الإفراز نفسه (48). باستخدام هذا النهج ، كان تنظيم الجلوكوز لدى الأفراد "مفرط الإفراز" غير طبيعي مقارنة بالسكرترات المعيارية على الرغم من فرط أنسولين الدم ، وتوقع المزيد من خلل السكر في الدم عند المتابعة. لذلك يمكن تحديد الإنتاج المفرط للجلوكوز الداخلي كمصدر للجلوكوز الزائد ، وتم افتراض التأثيرات العصبية المباشرة على الجزيرة والكبد (الشكل 7).

يرتبط فرط إفراز الأنسولين بحساسية الأنسولين الطبيعية بزيادة تركيزات الجلوكوز في البلازما بدلاً من انخفاضها بسبب زيادة إنتاج الجلوكوز الداخلي (الكبد). التأثيرات العصبية للجزر والكبد مفترضة. تم التعديل من Reaven et al. (47).

فيما يتعلق بمستويات الجلوكوز ، فإن مقاومة الأنسولين والخلل الوظيفي لخلايا بيتا هي الآليات الأساسية لأي متلازمة خلل سكر الدم ، حيث يقدمون مساهمات كمية متغيرة في ظروف مرضية مختلفة (المساران 1 و 2 في الشكل 8). بدوره ، يتفاعل ارتفاع السكر في الدم مع كل من عمل الأنسولين ووظيفة الخلية من خلال سلسلة من الآليات [منتج نهائي متطور للجليكشن ، سينثيز أكسيد النيتريك البطاني ، GAPDH ، ديسموتاز المنغنيز الفائق ، العامل النووي κB ، بولي (ADP-ribose) بوليميريز ، بروتين كيناز سي ، أنواع الأكسجين التفاعلية ، ديسموتاز الفائق ، بروتين فك الارتباط] يشار إليها مجتمعة على أنها سمية للجلوكوز (تمت مناقشتها بشكل شامل في محاضرة Banting لعام 2005 بواسطة مايكل براونلي [49]). باختصار ، يؤدي فرط سكر الدم المزمن (وتقلبات نسبة السكر في الدم الأوسع) إلى تدهور وظيفة إفراز الأنسولين (المسار 3 في الشكل 8) وكذلك استجابة الأنسجة للأنسولين (المسار 4 في الشكل 8) (تمت مراجعته في 50). من الأمور ذات الأهمية الخاصة الأدلة الجديدة التي توضح وجود ردود فعل مباشرة بين الجزر وحساسية الأنسولين. تطلق الجزر المريضة جزيئات الإشارة (على سبيل المثال ، السترات ، الجلوتامات ، إلخ) التي قد تتداخل مع عمل الأنسولين في الأنسجة المستهدفة (المسار 5 في الشكل 8) لا يزال يتعين توضيح موقع وحجم هذه التأثيرات. على العكس من ذلك ، فإن وجود مقاومة الأنسولين لدى الأفراد غير المصابين بالسكري يؤدي إلى تضخم معمم في الجزيرة ، مع توسع كل من الخلية β ومنطقة خلية ألفا (المسار 6 في الشكل 8). تؤهب هذه التغييرات لاستجابة خلوية بيتا المعيبة وفرط إفراز الجلوكاجون عندما يكون النظام تحت الضغط (على سبيل المثال ، عن طريق استئصال البنكرياس الجزئي ، وزيادة الوزن ، وما إلى ذلك) (51). لاحظ أن النتيجة المباشرة لتشغيل ردود الفعل الفسيولوجية المتعددة هي عدم التجانس الملحوظ للنمط الظاهري السريري على مستوى السكان.

المسارات الفيزيولوجية المرضية الرئيسية والتأثيرات في مرض السكري من النوع 2. تشير الخطوط والأرقام الحمراء إلى ارتباطات دورات التغذية المرتدة باللون الأخضر والمسارات لتلف العضو النهائي باللون الأزرق. انظر النص لمزيد من الشرح.

النوع الغريب من استجابة الجزيرة للإجهاد الذي حظي باهتمام متزايد في السنوات الأخيرة هو تحويل التمايز. كما اكتشف دومينيكو أكسيلي في الأصل وتمت مناقشته في محاضرته Banting لعام 2017 (52) ، قد تختفي خلايا بيتا التمايز وتصبح هادئة ويمكن إحياؤها عن طريق العلاج المضاد لفرط سكر الدم. علاوة على ذلك ، من خلال دورة تباين التمايز ، قد تعمل خلايا ألفا كمصدر لخلايا β الجديدة في نماذج فقدان خلية الشديد (53). يعد التأثير المحدد لمقاومة الأنسولين على مفاتيح النمط الظاهري للخلايا والآليات الجزيئية الأساسية مجالًا للتحقيق المكثف ، خاصةً لأنها قد تمثل أهدافًا علاجية جديدة.

التأثيرات الجينية

تم العثور على عدد متزايد باستمرار من المواضع الجينية المرتبطة بخطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2 ومضاعفاته (54) أو بجلوكوز البلازما كصفة مستمرة. تبين أن معظمها متغيرات شائعة ترتبط بخلل خلية β ، لكن بعضها يرتبط أيضًا بمقاومة الأنسولين (55). في الآونة الأخيرة ، أضاف اكتشاف التعديلات اللاجينية طبقة أخرى من التأثيرات القابلة للانتقال إلى الصورة. الأهم من ذلك ، أن التأثيرات المكتسبة لا تعدل فقط حساسية الأنسولين - كلاسيكيًا ، الاستقرار والسمنة - ولكن أيضًا وظيفة الخلية ، من خلال السموم الموجودة في الطعام والتعبئة والتغليف ، والجو ، والعديد من الأدوية (تمت مناقشتها على نطاق واسع من قبل باربرا كوركي في محاضرة بانتينج 2011 [56) ]).

داء السكري من النوع 2 كمرض جهازي

يمكن إثبات درجة معينة من الخلل الوظيفي للخلايا β في جميع حالات ارتفاع السكر في الدم ، سواء كانت عابرة أو دائمة. من ناحية أخرى ، في حين أن الغالبية العظمى من مرضى السكري من النوع 2 - والعديد من مرضى السكري - مقاومون للأنسولين (57) ، فإن شريحة عامة السكان التي تظهر انخفاضًا (وفقًا لبعض المعايير) تكون حساسية الأنسولين أكبر بكثير من الكسر. مع مرض السكري. السمنة (58) ، وارتفاع ضغط الدم الأساسي (59) ، وعسر شحميات الدم (60) ، وأمراض أخرى هي حالات مقاومة الأنسولين المستقرة ، في حين أن الصيام والحمل والصدمات والالتهابات هي أمثلة على مقاومة الأنسولين العابرة. أدت حقيقة أن معظم مرضى السكري من النوع 2 يعانون من زيادة الوزن / السمنة وارتفاع ضغط الدم وخلل الدهون في الدم إلى صياغة مصطلح "متلازمة مقاومة الأنسولين" للإشارة إلى ما يصاحب ذلك من تشوهات متغيرة في وزن الجسم وتوزيع الدهون والجلوكوز والدهون والدم الضغط في السكان (47). وبالتالي ، إذا كان معدل انتشار مرض السكري من النوع 2 هو 5-10٪ بين السكان ، فإن انتشار "المتلازمة" سيكون على الأقل ضعف ذلك. علاوة على ذلك ، تخضع كل من الأمراض المصاحبة لتأثير العوامل الوراثية والمكتسبة ، والتي يمكن فرضها جزئيًا على تلك الخاصة بمرض السكري من النوع 2 (على سبيل المثال ، الإفراط في تناول الطعام ، والتوازن) ، كل منها يحمل استعدادًا منفصلاً ، ومسبقًا ، ونهايات الدورة الدموية الكلية والصغرى. تلف الأعضاء (الشكل 8). الأهم من ذلك ، أن المسارات الزمنية لمرض السكري من النوع 2 والأمراض المصاحبة تتقاطع في كثير من الأحيان مع بعضها البعض. على سبيل المثال ، في الأفراد الذين يعانون من مستويات السكر في الدم ، يعد وجود ارتفاع ضغط الدم الأساسي مؤشراً مستقلاً لمرض السكري الحادث ، وعلى العكس من ذلك ، يعتبر وجود مرض السكري في الأفراد العاديين من ذوي الضغط الطبيعي مؤشراً مستقلاً لارتفاع ضغط الدم الحادث (61). في الواقع ، يمكن إرجاع متلازمة مقاومة الأنسولين إلى الطفولة (62) ، وقد تم وصف دليل على فرط إفراز الأنسولين الأولي لدى الشباب ، مع خصائص مشابهة لتلك الموجودة لدى البالغين (48). من ناحية أخرى ، هناك دليل على أن مقدمات السكري نفسها هي عامل خطر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) (63) ، مما أدى ، منذ أكثر من عقدين ، إلى فرضية وجود "تربة مشتركة" لمركب مرض السكري / الأمراض القلبية الوعائية ( 64). إن تطوير منصات "-omics" (للمتغيرات الجينية ، والنصوص ، والبروتينات ، والمستقلبات ، وما إلى ذلك) يحرز تقدمًا سريعًا نحو تحديد المؤشرات الحيوية لمجموعة داء السكري (65). تؤدي عمليات البحث "-omics" هذه بشكل ثابت تقريبًا إلى إنتاج شبكات بدلاً من "نتائج" فردية ، تمامًا كما يستحضر البحث السريري عناقيد أو متلازمات. حدسيًا ، يؤدي سحب عقدة في الويب إلى تشويه العقد والفروع المجاورة بما يتناسب مع قوة ارتباطها. لذلك ، تشير الواصفات مثل المتلازمة والمعقد والشبكة في جوهرها إلى أن مرض السكري - في جميع مراحله - يمكن اعتباره عمليًا مرضًا جهازيًا ، وتتمثل سماته الرئيسية في التردد العالي وعدم التجانس.

على النقيض من ذلك ، كان علاج مرض السكري من النوع 2 موحدًا إلى حد ما: لا يزال خفض نسبة السكر في الدم هو حجر الزاوية و HbA1 ج مقياسها. غالبًا ما يكون النجاح متواضعًا ، حيث نادرًا ما يتحقق مستوى السكر في الدم دون دفع ثمن نقص السكر في الدم وزيادة الوزن ، وتظل مضاعفات الأوعية الدموية أكثر تواترًا من الأشخاص غير المصابين بالسكري. تم الاعتراف بالإمراضية المعقدة لفرط سكر الدم من خلال تجارب مجموعات الأدوية التي تستهدف توافر الأنسولين (الداخلي والخارجي) ومقاومة الأنسولين (57) تمت معالجة مجمع السكري / الأمراض القلبية الوعائية من خلال التدخل متعدد العوامل (على الجلوكوز وكوليسترول LDL وضغط الدم ، والتدخين كما في دراسة Steno-2 [66]).

استفاد علم الأدوية الأكثر حداثة من بيولوجيا الإنكريتين من خلال إظهار أن مقلدات الإنكريتين لا تحفز فقط إفراز الأنسولين ولكن أيضًا تخفض مستويات الجلوكاجون وتبطئ إفراغ المعدة (57). لكن أحدث التطورات ، والأقل توقعًا ، ركزت على الأمراض القلبية الوعائية وأمراض الكلى من خلال إظهار أن الأدوية الجديدة المضادة لفرط سكر الدم (مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 ومضادات GLP-1R) يمكن أن تقلل من دخول المستشفى لفشل القلب ، وتطور القصور الكلوي ، و ، إلى حد أقل ، تصلب الشرايين القلبية الوعائية (57). يبدو أن آليات هذه الفوائد لا تعتمد إلا قليلاً على فاعلية خفض الجلوكوز للأدوية ، وإلا فإنها لا تزال غير مفهومة تمامًا على الرغم من اختلافها بالتأكيد بين مثبطات ناقل حركة الصوديوم والجلوكوز 2 (67) ومنبهات GLP-1 (68).

وبالتالي ، فإن الاحتمال المعقول لمستقبل غير بعيد هو أن الطبيعة النظامية لمرض السكري ستسجل في الممارسة السريرية في ثلاثة مجالات رئيسية: تحسين علاج الاعتلال المشترك ، والتدخل المبكر ، والاستخدام الأوسع للعقاقير الجديدة المضادة لمرض السكري. ما الذي يفسر إذن الفجوة بين تقليل مضاعفات مرض السكري والوفيات (3) والتحكم المستمر في نسبة السكر في الدم غير الكافي؟ يمكن القول أنه بمجرد كسر التوازن الضيق ، يكون الانعكاس الكامل غير واقعي بطبيعته أو حتى أن التحكم الشديد في نسبة السكر في الدم ليس أمرًا ضروريًا للبقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، هناك تفسير آخر يدعو إلى دور السمنة. السمنة هي حالة نموذجية لمقاومة الأنسولين وتظل عامل الخطر الرئيسي لمرض السكري من النوع 2 (69). أقل تقديرًا هو أن السمنة طويلة الأمد - مع الزيادة المزمنة المصاحبة في أكسدة الدهون (70) - قد تسبب درجة من "استنفاد" خلية بيتا حتى في حالة عدم وجود خطر وراثي (71) ، والذي قد يكون السبب في الانكسار النسبي للتحكم في الجلوكوز. في الواقع ، فقدان الوزن - عن طريق جراحة السمنة (37) أو اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية (72) - له تأثيرات قوية على نسبة السكر في الدم. ومع ذلك ، فإن التدخل العادي في أسلوب الحياة بشأن السمنة محفوف بمعدل فشل مرتفع. ويترتب على ذلك أنه يجب بذل المزيد من الجهود للوقاية من السمنة ، خاصة عند الشباب (73) ، على مستوى السكان والأفراد.


أساليب

استراتيجية ل Gcgr اضطراب الجينات.

10.5 كيلو بايت هينجزء dIII / EcoRI من الفئران Gcgr تم استخدام الجين (9) لبناء ناقلات الاستهداف (الشكل 6 أ و ب، والتي تم نشرها كمعلومات داعمة على موقع الويب PNAS ، www.pnas.org). تم استبدال Exons 3-6 بكاسيت فوسفوجلايسيت كيناز المعزز بمقاومة النيوميسين ، وتمت هندسة جين ثيميدين كيناز القابل للاختيار السلبي في النهايتين 3 و 5. تم تحويل البلازميد الخطي SfiI (25 ميكروغرام) إلى خلايا جذعية جنينية WW6 (≈5 × 10 6 خلايا) ، كما هو موصوف (11). تم تأكيد الاستهداف الإيجابي للأليل الطافر بواسطة الجنوبي (الشكل 6ب) و / أو تحليل PCR (البيانات غير معروضة).

الحيوانات.

تم تغذية الحيوانات بالشهرة الإعلانية ما لم يُذكر خلاف ذلك ويتم الاحتفاظ بها في منشأة حاجز خالٍ من فيروس التهاب الكبد الوبائي في دورة مظلمة مدتها 12 ساعة / 12 ساعة. تهجين الفئران عكسيًا (F.6 و F7) على خلفية C57 / BL6J وعناصر التحكم في القمامة ، وتم تأكيد النتائج الرئيسية في الذكور والإناث (انظر الشكلين 7 و 8 ، والتي تم نشرها كمعلومات داعمة على موقع الويب PNAS) من سطرين مستقلين. جميع البيانات المقدمة من ذكور الفئران ما لم يذكر خلاف ذلك. تمت الموافقة على جميع البروتوكولات من قبل لجان رعاية واستخدام الحيوان المؤسسية.

قياسات وسادة الكبد والدهون البربخية.

كانت مستحضرات غشاء بلازما الكبد (12) ، ودراسات الربط (13) ، وتراكم cAMP المحفز بالهرمونات (13) ، وتحديد مستويات الجليكوجين (14 ، 15) كما هو موصوف سابقًا. تم قياس تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) كما في المرجع. 16.

اختبار تحمل الجلوكوز داخل الصفاق (IPGTT) وتحدي الجلوكاجون (GC) واختبار تحمل الأنسولين (ITT).

بعد فترة صيام من 12 إلى 16 ساعة (IPGTT) و 6 ساعات (GC و ITT) ، كانت الفئران الواعية هي i.p. تدار إما بحمل جلوكوز يبلغ 1.5 جم / كجم ، أو 16 ميكروغرام / كجم جلوكاجون بشري ، أو 0.75 وحدة / كجم من أنسولين الخنازير. تم أخذ دم الذيل في الأوقات المحددة وتم تحديد مستويات الجلوكوز باستخدام جهاز قياس السكر OneTouch II (LifeScan ، Milpitas ، CA).

مستقلبات البلازما وهرموناتها.

تم الحصول على البلازما من نسج الدم الرجعي عند 5000 × ز. تم قياس أحماض اللاكتات والأحماض الدهنية الحرة باستخدام مجموعات من Sigma و Wako Chemicals (Neuss ، ألمانيا) ، على التوالي. تم تشغيل الكيمياء السريرية على محلل تلقائي Synchron CX5 (Beckman Instruments ، High Wycombe ، المملكة المتحدة). تم تحديد الدهون الثلاثية والجلوكوز والكوليسترول والبروتين الدهني عالي الكثافة باستخدام مجموعات بشرية قياسية. تم تحليل البروتين الدهني منخفض الكثافة بطريقة يحددها المستخدم (كيماويات تشخيصية ، شارلوت تاون ، كندا). تم تحديد مستويات الأنسولين واللبتين باستخدام ELISAs الفئران (Crystal Chem ، شيكاغو). تم تحديد الجلوكاجون ، والكورتيكوستيرون ، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 ، والإبينفرين باستخدام RIAs من Linco Research Immunoassay (سانت تشارلز ، MO) ، DPC (لوس أنجلوس) ، Mediagnostics (هامبورغ ، ألمانيا) ، و DLD Diagnostika (Adlerhorst ، ألمانيا )، على التوالى.

استخراج هرمون البنكرياس.

بعد خلع عنق الرحم ، تم تجميد البنكرياس بسرعة في النيتروجين السائل وتخزينه عند -80 درجة مئوية حتى تتم معالجته. تم وزن الأنسجة ثم تجانسها مرتين في 2.5 مل من 0.5٪ حمض ثلاثي فلورو أسيتيك باستخدام مجانس زجاجي / زجاجي وتركها لمدة ساعة واحدة عند 4 درجات مئوية. تم إعادة توحيد العينات ، ونسجها عند 10000 × ز، وتم تخزين المواد الطافية عند درجة حرارة -20 درجة مئوية. قبل التحليل ، تمت تنقية المستخلصات على خراطيش SepPak C18 (Waters) (17). تم تحديد تركيزات الهرمون باستخدام RIAs المؤكدة مع الأجسام المضادة الخاصة إما بالمنطقة المركزية لـ GLP-1 (إجمالي GLP-1) أو الطرف C الوسيط ، والذي تم وصفه (17).

تناول الطعام ووزن الجسم.

تم قياس كمية الطعام المتناولة ووزن الجسم التراكمي مرة واحدة في الأسبوع في مجموعة الفئران (أربعة فئران لكل قفص) لمدة 19 أسبوعًا. بالإضافة إلى ذلك ، تم الوصول إلى تناول الطعام في الفئران التي تؤوي بشكل فردي ، كما هو موضح أدناه.

قياس السعرات الحرارية غير المباشر.

تم إيواء الفئران بشكل فردي وتأقلمها مع أقفاص المسعرات لمدة يوم واحد قبل 2-3 أيام من جمع البيانات الخاصة بتبادل الغازات وتناول الطعام. تم إجراء قياس المسعر غير المباشر باستخدام نظام قياس حراري بدائرة مفتوحة يتم التحكم فيه بواسطة الكمبيوتر (Oxymax ، و Columbus Instruments ، و Columbus ، و OH) يتألف من أربع غرف تنفسية مجهزة بأرضية سلكية مرتفعة من الفولاذ المقاوم للصدأ ، وزجاجة ماء ، وصينية طعام متصلة بميزان. استهلاك الأكسجين وثاني أكسيد الكربون2 تم قياس الإنتاج لكل فأر على فترات 6 دقائق ، وتم تحديد القيم المرجعية للهواء الخارجي بعد كل 10 قياسات. كانت إعدادات الجهاز: معدل تدفق الغاز = 0.5 لتر / دقيقة زمن التسوية = 240 ثانية قياس الوقت = 60 ثانية. تمت معايرة مستشعرات الغاز يوميًا بمعايير الغاز الأولية التي تحتوي على تركيزات معروفة من O2، CO2، ون2 (تيك اير ، وايت بلينز ، نيويورك). تم استخدام مقياس تدفق الكتلة لقياس تدفق الهواء والتحكم فيه. تم قياس الأكسجين بواسطة مستشعر كهروكيميائي يعتمد على بطارية هواء معدنية محدودة الانتشار. كو2 تم قياسه باستخدام جهاز استشعار طيفي. تم حساب حاصل الجهاز التنفسي كنسبة بين ثاني أكسيد الكربون2 الإنتاج (لتر) أكثر من O2 الاستهلاك (لترات). تم حساب نفقات الطاقة بالمعادلة: EE = (3.815 + 1.232 × VCO2/ صوت2) × صوت2.

تحليل التصوير بالرنين المغناطيسي.

تم الحصول على بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي باستخدام مطياف GE Omega 400WB (جنرال إلكتريك). تم وضع الفئران المخدرة في ملف التصوير بالرنين المغناطيسي ، وتم الحصول على أطياف البروتون والصور. تم حساب كتلة الدهون كما وصفها شتاين وآخرون. (18). تم تحليل محتوى الدهون بطريقة العتبة بناءً على تحليل الرسم البياني للمنطقة المعنية.

Antisera والكيمياء المناعية.

تم الحصول على مضادات الأنسولين لخنزير غينيا ومضاد الجلوكاجون أحادي النسيلة للفأر Glu-001 ومضاد الغلوكاجون من Novo Nordisk A / S (Bagsvaerd ، الدنمارك) أو ICN وتم وصفها سابقًا (19). تم إجراء الكيمياء المناعية ومعالجة الصور كما هو موصوف (20). كانت الأجسام المضادة الثانوية ، فلورسين أيزوثيوسيانات ، و Cy-2− ، و Texas red-conjugated من Jackson ImmunoResearch ، والماعز المضاد للفأر Alexa 546 من مجسات جزيئية ، وخنزير FITC المضاد للأرانب من DAKO.

تحاليل احصائية.

البيانات تعني ± SEM. تم تحديد الأهمية الإحصائية بواسطة ANOVA باستخدام مقارنات Bonferroni المتعددة بعد الاختبار المخصص عند الاقتضاء. الطالب غير المزاوج ثنائي الذيل ر تم تطبيق الاختبار على جميع التحليلات الإحصائية الأخرى.


البقاء المتناقض: دراسة تأثير باروندو عبر علم الأحياء

مستوحاة من السقاطة البراونية الوامضة ، فإن مفارقة باروندو هي ظاهرة غير بديهية حيث يمكن أن تنتهي مباراتان خاسرتان ، عند لعبهما بترتيب معين ، بالفوز بشكل مفاجئ. على سبيل المثال ، تم تصميم ماكينات القمار لضمان خسارة اللاعبين على المدى الطويل. قال أحد كبار المؤلفين: "ما تقوله المفارقة هو أنه قد تكون هناك ماكينات قمار مرتبطة ببعضها البعض بطريقة تجعل لعب أي من ماكينات القمار بشكل مستقل سيؤدي إلى كارثة مالية ، ولكن التبديل بينهما سيجعل اللاعب في النهاية أكثر ثراءً من ذي قبل". ، الأستاذ المساعد كانغ هاو تشيونغ من جامعة سنغافورة للتكنولوجيا والتصميم (SUTD).

لاستكشاف عدد كبير من التطبيقات المثيرة في علم الأحياء ، قام باحثون من SUTD بفحص مجموعة كبيرة من التطورات الحديثة لمفارقة باروندو في علم الأحياء ، عبر البيئة والتطور ، وعلم الوراثة ، والأنظمة الاجتماعية والسلوكية ، والعمليات الخلوية ، والأمراض.

تظهر دراستهم في عدد حديث من مقولات بيولوجية، حدد الروابط الرئيسية بين العديد من الأعمال المفككة على ما يبدو ، وبلغت ذروتها في نمط ناشئ من الميكانيكا المتكررة المتداخلة التي يبدو أنها تمتد عبر التدرج البيولوجي بأكمله ، من أصغر المقاييس المكانية والزمانية إلى الأكبر. أوضح المؤلفون أن الدور المحوري الذي تلعبه المفارقة في تشكيل النظم الحية أصبح واضحًا بشكل متزايد ، مما يشير بقوة إلى هويتها المحتملة كمبدأ عالمي يقوم عليه التنوع البيولوجي والمثابرة.

قال المؤلف المشارك جين مينج كوه: "لقد كشفت التطورات في مفارقة باروندو حتى الآن عن خاصية توحيد أساسية محتملة للحياة نفسها ، وأكثر قيمة لفهمنا للطبيعة من مكوناتها الفردية".

الصورة التي رسمها المؤلفون للواقع البيولوجي هي صورة مذهلة. يقترح عملهم أن المحيط الحيوي قد يكون مدعومًا بطبقات لا حصر لها من تأثيرات Parrondo-paradoxical ، كل منها يستوعب حتماً استراتيجيات خاسرة وينتج نتائج محسّنة على نطاق زمني أو مكاني أكبر قليلاً للطبقة أعلاه ، في ما يمكن تصوره على أنه شبيه بالفركتلات. نمط متكرر. تقدم مثل هذه الصور منظورًا جديدًا لرؤيتنا للطبيعة ولأنفسنا.

يحاول الثلاثي الآن تحليل البنية التفصيلية لهذه الآليات ، والتي قد تمتد من المقاييس المكانية العيانية الضخمة للنظم البيئية بأكملها إلى الأعمال الجزيئية الداخلية للخلايا ، ومن النطاقات الزمنية للتطور التي تبلغ مليون سنة إلى العمليات الجينية والجزيئية التي تقل عن ميكروثانية. . قال البروفيسور المساعد تشيونغ: "كل خلية وكائن حي وأنواع وتجميع الأنواع والنظام البيئي هي بالضرورة مميتة ، ومع ذلك فإن المحيط الحيوي لا يزال قائماً".


جلوكاجون

جلوكاجون - تمثل الخلايا المنتجة وخلايا ألفا واحدة من أقدم مجموعات الخلايا الجزيرية التي يمكن اكتشافها في البنكرياس الصماوي النامي. جلوكاجون يُنظر إليه عمومًا على أنه هرمون يقاوم عمل الأنسولين في الأنسجة المحيطية ، وفي الغالب الكبد ، حيث يكون الأنسولين: جلوكاجون تحدد النسبة التحكم المعقد في تكوين السكر وتحلل الجليكوجين. عمل جلوكاجون في الكبد أمر معقد ويتضمن تنظيمًا منسقًا لعوامل النسخ وشبكات نقل الإشارات التي تتلاقى مع تنظيم استقلاب الأحماض الأمينية والدهون والكربوهيدرات. للحصول على نظرة عامة على الرؤى الحديثة المختارة حول إشارات المصب التي تم تنشيطها بعد مشاركة الكبد جلوكاجون مستقبلات ، انظر CREB ينظم تكوين السكر في الكبد من خلال المنشط PGC-1. طبيعة سجية. 2001 Sep 13413 (6852): 179-83 و CREB يتحكم في عملية التمثيل الغذائي للدهون الكبدية من خلال مستقبلات الهرمون النووي PPAR-mgama. طبيعة سجية. 2003 نوفمبر 13426 (6963): 190-3. ويقوم الجلوكاجون بقمع الإشارات على الرغم من أن الهدف من الثدييات للراباميسين في كبد الفئران عن طريق تنشيط بروتين كيناز المنشط بـ AMP. J بيول كيم. 2004 أكتوبر 19 [Epub قبل الطباعة].

على الرغم من أن الوجبات قمع بشكل عام جلوكاجون من إفراز الخلايا الطبيعية وخلايا ألفا ، فإن الأشخاص المصابين بداء السكري يظهرون في كثير من الأحيان اضطرابًا في التحكم جلوكاجون يؤدي إفرازه إلى زيادة إنتاج الجلوكوز في الكبد. نظرا للعلاقات الهيكلية بين جلوكاجون ، oxyntomodulin ، و glicentin ، العديد من المقايسات التجارية التي تدعي قياس 29 من الأحماض الأمينية في البنكرياس جلوكاجون قد تظهر قلة الخصوصية ، وأحيانًا مشاكل الحساسية. تحليل فرط جلوكاجون الدم بواسطة ELISA ساندويتش الجلوكاجون: تداخل غير محدد أم مستويات مرتفعة حقًا؟ السكري. 2014 سبتمبر 57 (9): 1919-1926 وخصوصية وحساسية المقايسات المتاحة تجاريًا لقياس الجلوكاجون والأوكسينتومودولين في البشر Eur J Endocrinol. 2014 مارس 8170 (4): 529-38

التخليق الحيوي للجلوكاجون

يتم التحكم في تحرير البروجلوكاجون الخاص بالأنسجة عن طريق التعبير الخاص بالخلية عن إنزيمات prohormone convertase (PC). تم الكشف عن دور أساسي لـ PC2 في معالجة جزيرة proglucagon من خلال دراسات الماوس بالضربة القاضية PC2. يعاني هذا الفأر من نقص السكر في الدم الخفيف ، وارتفاع مستوى هرمون الأنسولين ، ويعرض عيبًا كبيرًا في معالجة البروجلوكاجون حتى ينضج البنكرياس جلوكاجون ، وتفرز خلايا ألفا والجزيرة الفأرية البروجلوكاجون من الحبيبات الإفرازية غير النمطية. انظر المعالجة غير المكتملة للبرونسولين إلى الأنسولين مصحوبة بارتفاع مادة Des-31،32 وسيطة proinsulin في جزر الفئران التي تفتقر إلى PC2 النشط. J بيول كيم. 1998 فبراير 6273 (6): 3431-7 وخلل شديد في معالجة البروجلوكاجون في خلايا جزيرة A من الفئران الخالية من الهرمون المحول 2. J بيول كيم. 2001 يوليو 20276 (29): 27197-202

أحد المكونات الرئيسية للنمط الظاهري الذي أظهره PC2 بالضربة القاضية الماوس، أي نقص السكر في الدم الخفيف وتضخم خلايا ألفا الملحوظ ، يظهر أنه يعزى إلى مستويات معيبة في الدورة الدموية جلوكاجون ، كما جلوكاجون الاستبدال بمضخة صغيرة تناضحية تصحيح نقص السكر في الدم وأنتج انخفاضًا كبيرًا في عدد خلايا ألفا مفرطة التنسج. تم اكتشاف إعادة تشكيل الجزيرة لمدة 11 يومًا ، وبعد 25 يومًا ، كانت جزر PC2 - / - تشبه الجزر الصغيرة من النوع البري. يبدو أن موت الخلايا المبرمج للجزيرة وخلايا ألفا يساهم في عملية إعادة البناء ، مما يعني دورًا مهمًا لعتبة الدوران جلوكاجون في تنظيم تكاثر خلايا الجزيرة وألفا وبقائها.انظر استبدال الجلوكاجون عبر مضخة تناضحية دقيقة تصحح نقص السكر في الدم و؟ - فرط تنسج الخلية في الفئران Prohormone Convertase 2 خروج المغلوب. داء السكري. 2002 فبراير 51 (2): 398-405

جلوكاجون يتم تصنيعه أيضًا في الجهاز العصبي المركزي ، حيث قد تشمل أفعاله تنظيم تنظيم الجلوكوري المحيطي ، ومع ذلك يظل غير مفهوم جيدًا.

جلوكاجون يتم تحفيز الإفراز عن طريق نقص السكر في الدم وتثبيطه عن طريق ارتفاع السكر في الدم والأنسولين والسوماتوستاتين. يبدو أن التأثير المثبط للسوماتوستاتين يتم توسطه عبر مستقبل SST-2 ، كما تم الكشف عنه من خلال الدراسات باستخدام مضادات مستقبلات SST-2 الانتقائية DC-41-33. هذا المركب محسن جلوكاجون تم إطلاقه في الدراسات باستخدام جزر الفئران المعزولة ، وجزر الفئران المعزولة المنفصلة ، وبنكرياس الفئران المعزول ، كما هو موضح في Intra-Islet Somatostatin ينظم إطلاق الجلوكاجون عبر مستقبلات السوماتوستاتين من النوع 2 في الفئران. داء السكري. 2003 مايو 52 (5): 1176-81

إفراز الجلوكاجون

كيف تستشعر جزيرة الخلية وتتجاوب مع التغيرات في جلوكوز الدم وما الخطأ الذي يحدث في مواجهة نقص السكر في الدم المتكرر؟

تتمثل المشكلة الرئيسية في مرضى السكري الذين يعانون من نقص السكر في الدم المتكرر في تطوير استجابات تنظيمية معيبة تتضمن انخفاض أو غياب جلوكاجون ردود الفعل على نقص السكر في الدم. ومن ثم فهم كيف ولماذا يحدث عيوب في الجهاز العصبي اللاإرادي والجزيرة وخلية ألفا جلوكاجون يعتبر الإفراز الذي يؤدي إلى حساسية نقص السكر في الدم تحديًا كبيرًا في أبحاث مرض السكري.

ومن المثير للاهتمام أن هرمونات incretin GIP و GLP-1 لها تأثيرات متباينة على إفراز الجلوكاجون ، مع تحفيز GIP ولكن تثبيط GLP-1 جلوكاجون إفراز. في الجزر المعزولة ، لا ترتبط التأثيرات المثبطة لـ GLP-1 بزيادة إفراز الأنسولين أو السوماتوستاتين ولكنها تتضمن إشارات PKA. كان تعبير مستقبل GLP-1 قابلاً للاكتشاف ولكنه منخفض جدًا في خلايا A المعزولة المنقاة بينما كانت مستقبلات GIP R ومستقبلات الأدرينالية أكثر وفرة في الخلايا a. 1٪ فقط من الخلايا a كانت مناعية GLP-1 R. كما أدت التركيزات المنخفضة من فورسكولين إلى تثبيط إفراز GLP-1 في جزر الفئران. تنشيط Epac2 يحاكي التأثير التحفيزي للفورسكولين والأدرينالين على إفراز خلايا ألفا وكان Epac2 مطلوبًا للتأثيرات التحفيزية للأدرينالين. قام GLP-1 أيضًا بتعديل إطلاق النار المحتمل في الخلايا المعزولة GLP-1 ويثبط الأدرينالين إطلاق الجلوكاجون عن طريق التعديل التفاضلي لـ N- و L- نوع Ca2 + إفراز الخلية المعتمد على القناة Metab. 2010 يونيو 911 (6): 543-53

أظهرت الدراسات الكلاسيكية للخلايا المعزولة وخلايا ألفا التي أجراها Pipeleers وزملاؤه اختلافات مهمة بين خلايا ألفا مقابل وخلايا بيتا واستجابات كل منهما لتركيزات الجلوكوز المتفاوتة. أظهرت الدراسات الكلاسيكية المبكرة كيفية تنظيم الجلوكوز والمغذيات والأنسولين والسوماتوستاتين جلوكاجون مسارات إفراز ونقل الإشارة في الفئران النقية وخلايا ألفا كما هو موضح في تفاعل العناصر الغذائية والهرمونات في تنظيم إطلاق الجلوكاجون. طب الغدد الصماء. 1985 سبتمبر 117 (3): 817-23.

ارتبط استخدام مثبطات SGLT2 بزيادة جلوكاجون الإفراز في الأشخاص المصابين بمرض السكري ، وزيادة إنتاج الجلوكوز الكبدي. Dapagliflozin يحسن حساسية الأنسولين العضلي ولكنه يعزز إنتاج الجلوكوز الداخلي J Clin Invest. 2014 فبراير 124 (2): 509-14 و 2014 فبراير 124 (2): 499-508. أوضح بونر وزملاؤه أن الخلايا البشرية والقوارض تعبر عن بروتين SGLT2 وظيفي ، والذي يتم تقليل تنظيمه في القوارض المصابة بفرط سكر الدم التجريبي. التخفيض الوراثي أو الدوائي لتعبير / نشاط SGLT2 المعزز تعبير جزيرة Gcg و جلوكاجون إفراز. ومن ثم ، فإن استشعار الجلوكوز بوساطة SGLT2 في الخلايا قد يمثل استجابة تكيفية لمنع نقص السكر في الدم.

كيف يمنع الأنسولين جلوكاجون إفراز؟ بينما تشير بعض الدراسات إلى الدور التثبيطي المباشر لمستقبلات الأنسولين على خلايا الجزيرة وخلايا ألفا ،

إشارات الأنسولين في & خلايا ألفا ينظم إفراز الجلوكاجون في الجسم الحي خلية ميتاب. 2009 أبريل 9 (4): 350-61 تجربة أخرى تعقِّد دورًا غير مباشر للأنسولين ، تعمل عبر خلايا د المنتجة للسوماتوستاتين ، والتي تم تنظيمها جزئيًا بواسطة SGLT-2 على خلايا d ، لقمع جلوكاجون إفراز في جزر الفئران وفي الفئران في الجسم الحي. الأنسولين يمنع إفراز الجلوكاجون عن طريق التحفيز الذي يسببه SGLT2 لإفراز السوماتوستاتين Nat Commun. 2019 يناير 1110 (1): 139. دوى: 10.1038 / s41467-018-08193-8

هناك القليل من المعلومات نسبيًا حول دراسة جلوكاجون التخليق الحيوي والإفراز باستخدام الخلايا البشرية. أبلغ مختبر Kieffer ، بالتعاون مع Betalogics / Centocor ، عن اشتقاق مجموعة جديدة من السكان بشري الخلايا الجزيرية ذات النمط الظاهري للخلية شديدة التباين باستخدام الخلايا الجذعية الجنينية البشرية كمواد أولية. مكّن الفحص العالي من تحديد الجزيئات الصغيرة المتعددة ، التي تم دمجها مع عوامل النمو والتمايز المحددة ، لتوجيه التمايز بين خلايا ألفا بعد المرور المتسلسل خلال عملية من 6 مراحل ، باستخدام علامات التحقق من صحتها لتمايز خلايا ألفا والجزيرة. عبّرت مجموعات المرحلة 6 عن Pc2 و Arx ولكن ليس pdx-1. حتى في المرحلة الخامسة ، يتم التعبير عن عدد كبير من خلايا الجزيرة بشكل مشترك جلوكاجون والأنسولين في حين أنه في المرحلة 6 ، يكون غذاء أكبر ل جلوكاجون - تم تحقيق إنتاج الخلايا. لوحظ بعض تكاثر الخلايا داخل مجموعات الخلايا في المرحلة 6. جلوكاجون تم تحفيز إفراز الأرجينين و KCL وتم تثبيطه بواسطة السوماتوستاتين. إفراز جلوكاجون من الخلايا المزروعة في الجسم الحي في اتجاهات مناسبة مع الصيام والتغذية. كما تم رفع مستويات GLP-1 في البلازما في الفئران التي تتلقى عمليات زرع الخلايا a. إنتاج خلايا ألفا وظيفية تفرز الجلوكاجون من داء السكري من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية. 2010 22 أكتوبر. [Epub قبل الطباعة]

في الفئران المنقاة وخلايا بيتا ، يتوازن تركيز الجلوكوز داخل الخلايا أو 3-O-methyl-D-glucose خلال دقيقتين مع المستويات خارج الخلية ، وكما هو الحال في الجزر السليمة ، فإن معدل أكسدة الجلوكوز يعرض منحنى استجابة الجرعة السيني للجلوكوز. في المقابل ، حتى بعد 5 دقائق من الحضانة ، تظل مساحة التوزيع الظاهرية لـ D-glucose أو 3-O-methyl-D-glucose في الخلايا a أقل بكثير من الحجم داخل الخلايا. في الخلايا a ، يتناسب كل من معدل امتصاص 3-O-methyl-D-glucose وأكسدة الجلوكوز بشكل متناسب مع تركيز السداسيوز حتى 10 ملي مولار والوصول إلى التشبع بتركيزات أعلى ، بينما فشل الأنسولين الخارجي في التأثير على 3-O- ميثيل -امتصاص الجلوكوز D أو D- الجلوكوز وأكسدة الجلوكوز عن طريق الخلايا النقية وألفا انظر الاختلافات في معالجة الجلوكوز بواسطة خلايا البنكرياس A و B. J بيول كيم. 1984 25259 يناير (2): 1196-200.

قدمت الدراسات التي أجريت على جزر الفئران ، وخلايا ألفا المنقية المعزولة ، ومضادات GABA دليلًا على أن الوحدات الفرعية لمستقبلات GABA يتم التعبير عنها في خلايا ألفا وأن تثبيط تنشيط مستقبلات GABA يرتبط بالفشل الكامل للجلوكوز في تثبيط جلوكاجون إفراز. انظر تثبيط الجلوكوز لإفراز الجلوكاجون من خلايا ألفا الجرذية بوساطة GABA المحررة من خلايا بيتا المجاورة. داء السكري. 2004 أبريل 53 (4): 1038-45

تُظهر الدراسات الأنيقة التي أجراها وانج وزملاؤه أن الأنسولين يحفز تنشيط مستقبلات GABA (A) في خلايا ألفا عن طريق نقل مستقبلات GABA عبر مسار يعتمد على Akt kinase. هذا يؤدي إلى فرط استقطاب الغشاء في خلايا ألفا ، وفي النهاية قمع جلوكاجون إفراز. وبالتالي ، قد يثبط الأنسولين بشكل مباشر جلوكاجون إفراز ، وتقوية التأثيرات المثبطة لـ GABA المصاحبة التي تم إطلاقها بواسطة & beta -cells-See ، يثبط الأنسولين Intra-islet إطلاق الجلوكاجون عبر نظام مستقبلات GABA-GABA (A). ميتاب الخلية. 2006 3 يناير (1): 47-58

علاوة على ذلك ، يمكن تعديل الاستجابة الإفرازية لخلايا ألفا ، في مسار تنظيم ذاتي ، عن طريق إفراز L-glutamate الذي يؤدي بدوره إلى إفراز حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA) من خلايا وبيتا. انظر: مستقبلات الجلوتامات من النوع 4 المتضمنة في التمثيل الغذائي في سلسلة التثبيط الذاتي لإفراز الجلوكاجون بواسطة خلايا ألفا في جزيرة لانجرهانز. داء السكري. 2004 أبريل 53 (4): 998-1006.

في المقابل ، أثبتت التجارب المماثلة التي أجريت باستخدام خلايا الفئران والألفا المعزولة أن الجلوكوز والأنسولين وليس الزنك يمارسان تأثيرًا مثبطًا على تنظيم جلوكاجون يمنع الإفراز في جزر الفئران العادية ، أو الخلايا A المنفصلة ، أو خط الخلايا aTC-1 ، كما هو موضح في الجلوكوز أو الأنسولين ، ولكن ليس أيونات الزنك ، إفراز الجلوكاجون من خلايا الفئران البنكرياسية. داء السكري. 2005 يونيو 54 (6): 1789-9

تعقيد كيفية التحكم في الجلوكوز جلوكاجون تم تسليط الضوء بشكل أكبر على إفراز الخلايا الفردية وخلايا ألفا مقابل الجزر التي تحتفظ بعلاقتها التشريحية الطبيعية من قبل Hutchens and Piston ، اللذان كشفا عن دور لإشارات الإيفرين في تثبيط paracrine من منشط جلوكاجون إفراز. تم التلاعب بإشارات إفرين في خلايا الجزيرة من خلال روابط IgG-ephrin الاصطناعية. ينتج عن التلاعب بإشارات الإيفرين عند مستوى جلوكوز منخفض مقابل مرتفع التغييرات المقابلة المتوقعة في الأنسولين و جلوكاجون إفراز في كل من جزر الفئران والبشر. تم استخدام العداء الحاد لمستقبلات الأنسولين والسوماتوستاتين لإثارة التأثيرات المباشرة مقابل التأثيرات غير المباشرة لإشارات الإيفرين على جلوكاجون إفراز. تم تحسين فقدان إشارات EphA4 في الفئران KO جلوكاجون إفراز من & alphaEpha4 - / - الجزر مقارنة بالجزر من النوع البري عند مستوى الجلوكوز المنخفض والعالي. يقدم المؤلفون دليلًا على مدى تعقيد التعديل المعتمد على الجلوكوز بوساطة الإيفرين لكل من الأنسولين و جلوكاجون إفراز ، على الأرجح من خلال وسطاء paracrine غير معروفين حتى الآن ، مستقبلات EphA4 ، إشارات إلى الأمام تمنع إفراز الجلوكاجون من وخلايا ألفا

توصلت دراسة متباينة باستخدام بنكرياس الفئران المصاب بداء السكري إلى استنتاجات معاكسة ، ألا وهي انخفاض التركيز المحلي للزنك ، ولكن ليس الأنسولين ، مما أدى إلى تحسن في وظيفة وخلايا ألفا. انظر الزنك ، وليس الأنسولين ، ينظم استجابة خلايا ألفا الجرذ لنقص السكر في الدم في الجسم الحي. داء السكري. 2007 22 فبراير [Epub قبل الطباعة]

من الصعب دراسة التأثير المباشر للجلوكوز على خلايا البنكرياس وخلايا ألفا بسبب التحدي المتمثل في عزل مجموعة خلايا نقية وخلايا ألفا مستقلة عن الخلايا الملوثة وخلايا بيتا. يثبط الجلوكوز بشكل عام & خلايا ألفا في سياق الجزر الكاملة. استجابة ثنائية الطور للخلايا المنظمة للجلوكوز وخلايا ألفا ، مع تثبيط الجلوكوز ، تحفز إفراز الجلوكاجون في خلايا ألفا أحادية الجرذ من خلال آليات تعكس اقتران التحفيز والإفراز في خلايا بيتا. طب الغدد الصماء. 2005 نوفمبر 146 (11): 4861-70. وفي التحفيز المتناقض لإفراز الجلوكاجون بتراكيز عالية من الجلوكوز. داء السكري. 2006 أغسطس 55 (8): 2318-23. وبالمثل ، في حين أن رفع تركيز الجلوكوز إلى 20 ملي مولار أدى إلى زيادة كبيرة في كمية Ca2 + التي تدخل خلايا بيتا ، كان السكر بدون تأثير على دخول Ca2 + إلى خلايا ألفا كما هو موصوف في الجلوكوز يحفز دخول Ca2 + في خلايا بيتا المنتجة للأنسولين ولكن ليس في خلايا ألفا 2 المنتجة للجلوكاجون. اكتا فيزيول سكاند. 1987 أكتوبر 131 (2): 230-4. أهمية السوماتوستاتين لقمع بوساطة الجلوكوز جلوكاجون تم توضيح الإفراز من خلال الدراسات التي تستخدم SST - / - الفئران ، والتي فشلت في إظهار تثبيط إفراز الجلوكوز بوساطة الجلوكوز في الدراسات التي تستخدم الجزر المعزولة. مرض السكري 4 نوفمبر 2008 10.2337 / db08-0792

ومن المثير للاهتمام ، أن الجاسترين قد ثبت أنه يحفز إفراز الجلوكاجون في بعض النماذج التجريبية وليس كلها ، ويحتوي بنكرياس الغدد الصماء الجنيني على كمية كبيرة من الجاسترين ، وبعد ذلك يتضاءل تعبير جزيرة جاسترين بعد الولادة. قد يعزز Gastrin ، مع روابط مستقبلات EGF ، توسع كتلة الجزيرة من خلال التوليد المحسن للجزيرة. تظهر الفئران المصابة باضطراب في جين الجاسترين الجزر الطبيعية والمستويات القاعدية للبنكرياس جلوكاجون المحتوى ، مع إظهار نقص السكر في الدم الخفيف استجابة إفرازية معيبة للجلوكاجون لنقص السكر في الدم الناجم عن الأنسولين. انظر نقص السكر في الدم ، خلل في إفراز جزيرة الجلوكاجون المعيب ، لكن كتلة جزيرة طبيعية في الفئران مع اضطراب في جين الجاسترين أمراض الجهاز الهضمي 2003 125: 1164-174

أظهر كاواموري وزملاؤه دورًا مهمًا لمستقبلات الأنسولين ، ومن خلال استدلال الأنسولين ، في التحكم في وظيفة الخلية في تحليلهم لفأر مع حذف خاص بالخلية لمستقبل الأنسولين. أظهرت هذه الفئران فرط جلوكاجون الدم المتواضع في حالة التغذية القاعدية ، وتعززت جلوكاجون إفراز استجابة للأرجينين أو نقص السكر في الدم. تشير هذه النتائج إلى أن إشارات مستقبلات الأنسولين القاعدية مهمة لتثبيط الخلية a. تعمل إشارات الأنسولين في خلايا ألفا على تعديل إفراز الجلوكاجون في خلية ميتاب في الجسم الحي. 2009 9 أبريل (4): 350-61.

دور لمجال Per-arnt-sim (PAS) الذي يحتوي على بروتين كيناز في التحكم في جلوكاجون تم اقتراح إفراز من قبل Xavier وزملاؤه. تمت زيادة PASK mRNA بواسطة الجلوكوز في مزارع القوارض أو الجزر البشرية ووجد أنه يتم التعبير عنه في كل من الخلايا a و b. أظهرت الفئران Pask ارتفاع السكر في الدم أثناء الصيام وزيادة مستويات البلازما جلوكاجون و Pask - / - تحتوي على كمية أقل من الأنسولين وتفرز أكثر جلوكاجون عند 10 ملي جلوكوز مقارنة مع جزر باسك + / +. زيادة الحد من تعبير Pask في خلايا aTC باستخدام siRNA جلوكاجون التعبير الجيني و جلوكاجون ولكن لم يثبط التأثير التثبيطي للأنسولين جلوكاجون إفراز. على العكس من ذلك ، تم منع الإفراط في التعبير عن Pask في خلايا a-TC والجزر البشرية جلوكاجون إفراز انظر بروتين كيناز المحتوي على المجال Per-arnt-sim (PAS) يتم تنظيمه في الجزر البشرية في داء السكري من النوع 2 وينظم مرض السكري إفراز الجلوكاجون. 2010 23 ديسمبر. [Epub قبل الطباعة]

في بعض الظروف ، قد تقوم الخلية a أيضًا بتجميع وإفراز GLP-1 ، والذي يعد بدوره مثبطًا قويًا لـ جلوكاجون إفراز - انظر GLP-1 وخلية ألفا

إفراز الجلوكاجون ، وظيفة الخلية والتهابها

تشير الأدلة التاريخية إلى وجود صلة بين المنبهات الالتهابية وزيادة مستويات البلازما جلوكاجون تأثير الإجهاد الالتهابي وغير الالتهابي على أجسام كيتون البلازما والأحماض الدهنية الحرة والجلوكاجون والأنسولين في الدم المحيطي والبوابي إشعال. 1979 3 يوليو (3): 289-94. في الواقع ، أدى إعطاء الحقن الوريدي للإشريكية القولونية للكلاب إلى زيادة سريعة في مستويات البلازما في البنكرياس جلوكاجون وتم اكتشاف أشكال جزيئية أكبر من الجلوكاجون المعوي في غضون ساعات ، مع وجود زيادات أكبر نسبيًا في مستويات الأمعاء المشتقة جلوكاجون ، مع استمرار المستويات المرتفعة لأيام التغييرات في تركيزات الجلوكاجون المعدية المعوية في البلازما بعد التسريبات المميتة من E. coli Circ Shock. 198619 (3): 301-8. وبالمثل ، يؤدي ربط الأعور والثقب إلى فرط جلوكاجون الدم في القوارض. 2004 أكتوبر 121 (2): 178-86. تم ربط فرط جلوكاجون الدم الناجم عن الإنتان بزيادة إنتاج الجلوكوز في الكبد. 1989 29 نوفمبر (3): 181-91 ، تقديم تفسير محتمل لدور فرط جلوكاجون الدم في الاستجابة الأيضية للإنتان. يؤدي إعطاء عديدات السكاريد الدهنية في الوريد إلى زيادة سريعة في مستويات البلازما من عامل نخر الورم وألفا وإيل 6 ، و جلوكاجون في المتطوعين الأصحاء العاديين ، التأثيرات الأيضية والفسيولوجية لتحدي السموم الداخلية في الأشخاص الذين يعانون من السمنة السليمة ، Clin Physiol Funct Imaging. 2011 سبتمبر 31 (5): 371-5 ، وزاد LPS بالمثل المستويات المتداولة من GLP-1 في الفئران بوساطة زيادة عديدات السكاريد الدهنية في إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز: تورط مسار GLP-1 لمرض السكري. 2014 63 فبراير (2): 471-82. يبدو أن IL-6 يزيد من مستويات GLP-1 من خلال التأثيرات المباشرة على الخلايا L وخلايا الجزيرة الصغيرة في الفئران يعزز Interleukin-6 إفراز الأنسولين عن طريق زيادة إفراز الببتيد 1 الذي يشبه الجلوكاجون من الخلايا L وخلايا ألفا Nat Med. 2011 أكتوبر 3017 (11): 1481-9. وبالمثل ، أوضح تشاو وزملاؤه أيضًا أن الإنترلوكين 6 يحفز بشكل مباشر جلوكاجون إفراز من القوارض والجزر البشرية ، ومستويات جزيرة IL-6 مرتفعة في نماذج القوارض للالتهابات التجريبية. كانت الفئران ذات الضربة القاضية لخلية البنكرياس A للبروتين السكري 130 ، وهو مكون رئيسي في مسار نقل إشارة IL-6 ، مقاومة لالتهاب الجزيرة التجريبية وأظهرت تحسنًا في نسبة السكر في الدم وخفضت جلوكاجون الاستجابات بعد إعطاء HFD / STZ بروتين سكري 130 مستقبلات إشارات وسيطة وخلل في خلايا ألفا في نموذج قوارض من داء السكري من النوع 2. 2014 سبتمبر 63 (9): 2984-95. من المثير للاهتمام أن بارنز وزملاؤه استدعوا دورًا إضافيًا لآليات الجهاز العصبي المركزي ، بالإضافة إلى التأثيرات المباشرة على الجزر ، في الحث المعتمد على IL-6 لـ جلوكاجون الإفراز استجابة لنقص السكر في الدم أو LPS Interleukin-6 يضاعف إفراز الجلوكاجون: تحكم منسق عبر الدماغ والبنكرياس Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014 9 سبتمبر. pii: ajpendo.00343.2014

الآليات التي تنظم تدهور وإزالة جلوكاجون تظل غير مفهومة بشكل كامل. لقد ثبت أن إنزيم نيتريدندوببتيداز 24.11 ينظم مستويات جلوكاجون في الخنازير. أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام كاندوكساتريل ، وهو مثبط NEP انتقائي ، أن مستويات كل من الجلوكاجون الداخلي والخارجي المملوءة بالخارج تزداد بعد إعطاء كاندوكساتريل كما هو موضح في الإندوببتيداز المحايد 24.11 مهم لتدهور كل من الجلوكاجون الداخلي والخارجي في الخنازير المخدرة. أنا J Physiol Endocrinol Metab. 2004 سبتمبر 287 (3): E431-8. وتوصيف المعالجة بواسطة endopeptidase البشري 24.11 من GLP-1 (7-36) أميد ومقارنة خصوصية الركيزة للإنزيم للببتيدات الأخرى الشبيهة بالجلوكاجون. ريجول بيبت. 1995 أغسطس 2258 (3): 149-56

كمثال واحد ، مستويات سليمة جلوكاجون لم تتغير بشكل ملحوظ في الخنازير التي خضعت للعلاج بمثبط DPP-4 ، حيث تعمل الكلى كمحدد رئيسي لـ جلوكاجون القضاء على التمثيل الغذائي التفاضلي الإقليمي للجلوكاجون في الخنازير المخدرة. أنا J Physiol Endocrinol Metab. 2003 سبتمبر 285 (3): E552-60.

عمل الجلوكاجون

Intraislet جلوكاجون

أظهر Kawai et al ذلك جلوكاجون حفز إفراز الأنسولين في بنكرياس الفئران المروي ، والذي تم تفسيره على أنه يتم التوسط فيه من خلال Gcgr حيث أن exendoin (9-39) لم يضعف جلوكاجون - تحفيز إفراز الأنسولين. دليل على أن الجلوكاجون يحفز إفراز الأنسولين من خلال مستقبلاته الخاصة في الجرذان Diabetologia. 1995 38 مارس (3): 274-6

دراسات باستخدام خلايا جزيرة الفئران المنقاة المعزولة وإما جلوكاجون أو مضادات مستقبلات GLP-1 تورط دورًا لكل من GLP-1 و جلوكاجون مستقبلات في التحفيز المعزز بالجلوكاجون لإفراز الأنسولين. 1998 47 يناير (1): 66-72

سواء القاعدية جلوكاجون تساهم إشارات المستقبلات في بقاء كفاءة الجلوكوز في الخلايا الجزيرية وبيتا محل جدل ويبدو أنها تعتمد على التقنية والنموذج. حفز الجلوكوز إفراز الأنسولين في الجزر البشرية المعزولة تم إضعافه من خلال الإدارة المشتركة لـ جلوكاجون المضاد des-His1- [Glu9] - مستقبلات الجلوكاجون-أميد G لوكاجون على خلايا الجزر البشرية تساهم في كفاءة الجلوكوز في إفراز الأنسولين السكري. 2000 أغسطس 43 (8): 1012-9

قام Moen وزملاؤه بتقييم الإجراءات النسبية لـ جلوكاجون مقابل GLP-1 في السيطرة على إفراز الأنسولين باستخدام مضادات مستقبلات مميزة. في حين أن أيا من مضادات Gcgr أو Glp1r قللت من إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز في بنكرياس الفئران ، فإن المضادات تمنع تحفيز إفراز الأنسولين بواسطة الروابط المعنية. تقييم دور الجلوكاجون الخلالي في الاستجابة الحادة لإفراز الجلوكوز لخلايا بيتا البنكرياسية في الموقع. 2002 مارس 51 (3): 669-75

تدعم الأدلة الكبيرة دور المنتج محليًا جلوكاجون التواصل مع خلايا بيتا والجزيرة لزيادة إفراز الأنسولين المحفز للجلوكوز. استخدم سفندسن وزملاؤه نماذج وراثية متعددة من الفئران التي اجتاحت الجزيرة جلوكاجون - إنتاج الخلايا ، أو Gcgr لخلايا بيتا ، أو الفئران مع تعطيل الجسم بالكامل لـ Gcgr ، لفحص مدى تأثير جلوكاجون في السيطرة على إفراز الأنسولين. على عكس الدراسات التي تستخدم مضادات المستقبلات ، أظهرت هذه النتائج أنه في حين أن فقدان أحد المستقبلات الفردية لم يؤثر على إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز ، فإن كلا من جلوكاجون و GLP-1 ساهموا بشكل فردي في حجم إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز في بنكرياس الفأر كما تم الكشف عنه عندما تم حظر / تعطيل كلا المستقبلين تقارير الخلايا داخل الجلوكاجون التي تشير إلى الجلوكاجون 2018 25 (5) 1127-1134

الجهاز العصبي المركزي جلوكاجون

جلوكاجون لقد ثبت أنه يزيد من cAMP في الجهاز العصبي المركزي و Gcgr تم توطينها في مناطق متعددة من الدماغ. تقدم الدراسات قبل السريرية أيضًا دليلًا على ذلك جلوكاجون قد يكون عامل الشبع الذي يتحكم أيضًا في وزن الجسم من خلال تنظيم إنفاق الطاقة. أظهر Mighiu وزملاؤه أن التسريب المركزي لـ جلوكاجون زيادة تعبير c-Fos و pCREB ، وتثبيط إنتاج الجلوكوز الكبدي (HGP) وتحسين تحمل الجلوكوز في الجرذان (والفئران) أثناء تثبيط جلوكاجون العمل مع الجسم المضاد وحيدة النسيلة أو مضاد المستقبلات أبطل هذه التأثيرات. تم تقليد هذه الإجراءات من خلال تنشيط MBH PKA المركزي وتطلبت فرعًا كبديًا سليمًا من العصب المبهم ، وتشير إلى أن الدماغ جلوكاجون تعمل الإشارات بمثابة مكابح لتقليل الكبد جلوكاجون عمل. الإجراءات المركزية لـ جلوكاجون لمنع HGP بعد 3 أيام من التغذية عالية الدهون في الفئران. تمنع إشارات الجلوكاجون تحت المهاد إنتاج الجلوكوز الكبدي Nat Med. 2013 مايو 19. دوى: 10.1038 / نانومتر 3115

تصرفات جلوكاجون لتقليل وزن الجسم وزيادة إنفاق الطاقة وتقليل توسع الأنسجة الدهنية (فغف -21) في الفئران. أدى التنشيط الحاد لـ Gcgr إلى زيادة مستويات البلازما FGF-21 ونصوص FGF-21 mRNA الكبدية. أدى تنشيط Gcgr إلى خفض نسبة الكوليسترول في البلازما على WT ولكن ليس FGF-21 - / - الفئران ، دون تغييرات في مستويات الدهون الكبدية. كما أدى تناول الجلوكاجون الحاد أيضًا إلى زيادة مستويات البلازما FGF-21 التي تسبب خطبًا لعامل نمو الخلايا الليفية البشرية 21 يتوسط إجراءات محددة للجلوكاجون. داء السكري. 2013 10 يناير

الإجراءات الحادة قهمي جلوكاجون حقنت في الفئران الجهاز العصبي المركزي تمت دراستها في الفئران النحيلة والسمنة. الحقن المركزي للـ ICV جلوكاجون في النواة المقوسة (ولكن ليس VMH) انخفض تناول الطعام بشكل حاد (ولكن تضاءل التأثير بمقدار 6 ساعات) وخفض مستويات CaMKK و beta وأهدافه النهائية pAMPK و pACC. بالتالي جلوكاجون يعمل في منطقة ما تحت المهاد لمنع التغذية بشكل عابر عبر مسار يعتمد على PKA / CaMKK وبيتا / AMPK ، وتحديداً في مركز ARC. icv جلوكاجون زيادة سريعة وعابرة في بروتين p-CREB وانخفاض تعبير كيناز كيناز بيتا (CaMKK & beta) المعتمد على الكالسيوم / كالودولين في منطقة ما تحت المهاد. الإجراءات القلبية الحادة للـ ICV جلوكاجون تم حظره بواسطة مثبط PKA. على العكس من ذلك ، فإن حقن ICV لـ جلوكاجون أدى مضادات مستقبلات des-His1 (Glu9) جلوكاجون أميد إلى زيادة تناول الطعام بشكل عابر ، كما فعل التخفيض الجيني لتعبير Gcgr باستخدام الفيروس البطيء المحقون في ARC. هذا تأثير الشبع جلوكاجون تضمنت تقليل تنظيم التعبير الجيني لـ AgRP ، ومع ذلك فقد في الفئران المصابة بالسمنة التي يسببها النظام الغذائي ، والتي تُعزى إلى CaMKK وبيتا والتي يبدو أنها تتوسط في مقاومة منطقة ما تحت المهاد التي تسببها السمنة. على العكس من ذلك ، لم يؤدي تقليل تعبير Gcgr بشكل مركزي في الفئران البدينة إلى زيادة تناول الطعام. منع إجراءات استخدام CaMKK و beta-DN adenovirus أعاد العمل القهمي لـ icv جلوكاجون في الفئران DIO. يتوسط Hypothalamic CaMKK & beta تأثير الجلوكاجون القهمي ومقاومته التي يسببها النظام الغذائي الأيض الجزيئي http://dx.doi.org/10.1016/j.molmet.2015.09.014

درس لابيير وزملاؤه دور الجهاز العصبي المركزي جلوكاجون مما يشير إلى آثار الأنظمة الغذائية عالية مقابل منخفضة البروتين وإنتاج الجلوكوز الكبدي في الفئران. أفادوا أن الوجبات الغذائية الغنية بالبروتين تزيد من البلازما جلوكاجون المستويات ، والتي تعمل بدورها في المركب المبهم الظهري لخفض إنتاج الجلوكوز الكبدي عبر آلية قناة Gcgr-PKA-ERK KATP. وضع المؤلفون آلية يتم بواسطتها رفع مستوى البلازما جلوكاجون يبدو أنه يقلل بشكل تفضيلي من إنتاج الجلوكوز / نسبة السكر في الدم عبر الجهاز العصبي المركزي ، باستخدام ظروف مثبتة في الفئران لتوضيح الآليات. إن إشارات الجلوكاجون في المركب المبهم الظهري كافية وضرورية للتغذية الغنية بالبروتين لتنظيم توازن الجلوكوز في الجسم الحي. ممثل EMBO .2015 أكتوبر 16 (10): 1299-307.

جلوكاجون يزيد أيضًا بشكل حاد من إنفاق الطاقة لدى البشر ، من خلال آليات محددة بشكل غير كامل. جلوكاجون لم يؤدي التسريب إلى زيادة درجة حرارة الرقبة لامتصاص FDG في أفضل التقنيات المتاحة التقليدية لـ 11 متطوعًا من الذكور الأصحاء ، ولكنه أدى إلى زيادة بنسبة 15 ٪ في إنفاق الطاقة. تسريب جلوكاجون 50 نانوغرام / كغ / دقيقة الدقة ulted في البلازما جلوكاجون مستويات تبلغ ذروتها عند 370 & plusmn 87 pmol / L howeve r جلوكاجون لم تزيد من الزيادات التي يسببها التعرض للبرد في كفاءة الطاقة. ارتفاع غير ملحوظ في (فغف -21) تم الإبلاغ عن المستويات ، يعني زيادة قدرها 238 & plusmn 197 جزء من الغرام / مل ، في نفس الموضوعات ، ولم تتغير مستويات النوربينفرين ، وزاد معدل ضربات القلب بشكل متواضع. يزيد الجلوكاجون من إنفاق الطاقة بشكل مستقل عن تنشيط الأنسجة الدهنية البنية في البشر السكري السمنة ميتاب. 2015 أكتوبر 5. دوى: 10.1111 / dom.12585.

الإجراءات البيولوجية الرئيسية جلوكاجون تتلاقى في تنظيم توازن الجلوكوز من خلال التوليف المعزز وتعبئة الجلوكوز في الكبد. جلوكاجون يتم التعبير عن المستقبلات أيضًا في خلايا جزيرة ب البشرية وفي بعض التجارب ، قد تساهم في تنظيم إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز كما هو موضح في مرض السكري 2000 أغسطس 43 (8): 1012-9. الأهمية النسبية لـ جلوكاجون و GLP-1 لزيادة استجابة إفراز الأنسولين للجلوكوز المرتفع (20 مم) تم فحصها أيضًا في تحضير بنكرياس الفئران المروي ، حيث لا يوجد مثبط مستقبل GLP-1 exendin (9-39) أو جلوكاجون مضاد مستقبلات [des-His 1 -des-Phe 6، Glu 9] جلوكاجون-NH2 يثبط استجابة إفراز الأنسولين لارتفاع السكر في الدم. وبالمثل ، زيادة الذاتية جلوكاجون لم يكن لإفراز الأيزوبروتيرينول أي تأثير على إفراز الأنسولين الناجم عن الجلوكوز. ومن هنا تأتي الإجراءات الفسيولوجية الدقيقة لـ جلوكاجون المستقبلات الموجودة على خلايا جزيرة ب يظل موضوعًا للتحقيق المستمر. انظر تقييم دور الجلوكاجون الخلالي في استجابة إفراز الجلوكوز الحاد لخلايا بيتا في البنكرياس في الموقع. داء السكري. 2002 مارس 51 (3): 669-75

الآثار الأيضية للإدارة المؤقتة جلوكاجون و GLP-1 ، اللذين يتم تسريبهما بمفردهما أو معًا لمدة 45 دقيقة ، تم تقييمهما في متطوعين أصحاء يعانون من زيادة الوزن أو السمنة غير المصابين بالسكري. مستويات الذروة جلوكاجون و GLP-1 التي تحققت أثناء التسريب كانت

260 و 103 بمول / لتر ، على التوالي. على حد سواء جلوكاجون و GLP-1 خفض مستويات الأحماض الدهنية الحرة غير الأسترة ، وزيادة مستويات الأنسولين. ارتفعت مستويات الجلوكوز في البلازما مع جلوكاجون التسريب و جلوكاجون - تم تخفيف الزيادة المحفزة في جلوكوز البلازما عن طريق التناول المشترك لـ GLP-1. يستريح إنفاق الطاقة زاد بشكل متواضع مع جلوكاجون وحده ، مع عدم وجود تغيير يمكن اكتشافه في درجة الحرارة الأساسية ، ولم يكن للإدارة المشتركة لـ GLP-1 أي تأثير إضافي على إنفاق الطاقة ، ولكنها قللت بشكل كبير من مستويات البلازما من إجمالي الأسيل جريلين. لا توجد حاليًا معلومات متاحة حول ما إذا كانت التأثيرات الأيضية الحادة لـ a جلوكاجون - يمكن أن يستمر ناهض GLP-1 المشترك مع الإدارة المزمنة في البشر. يؤدي التناول المتزامن للببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 أثناء تسريب الجلوكاجون في الإنسان إلى زيادة إنفاق الطاقة وتحسين داء السكري الناتج عن ارتفاع السكر في الدم. 2012 17 كانون الأول (ديسمبر) [Epub قبل الطباعة]

تأثير G لوكاجون في الكبد

فرط الصيام جلوكاجون emia هو عيب مبكر في مسببات الأمراض لمرض السكري من النوع 2. أظهر تحليل هرمونات الجزر لدى الشباب المصابين بالسمنة المفرطة زيادة كبيرة في مستويات الصيام جلوكاجون ، خاصة عند الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة مع مقاومة الأنسولين أو خلل تحمل الجلوكوز. جلوكاجون تم قمع الإفراز بشكل مناسب عن طريق الجلوكوز أو الأنسولين في هؤلاء الأشخاص تنظيم خلايا ألفا القاعدية في المراهقين البدينين المقاومين للأنسولين J Clin Endocrinol Metab. 2011 يناير 96 (1): 91-7

جلوكاجون يعمل بشكل عام كهرمون تنظيمي مضاد ، ويعارض عمل الأنسولين ، ويحافظ على مستويات الجلوكوز في الدم ، خاصة في المرضى الذين يعانون من نقص السكر في الدم. في مرضى السكري الزائدة جلوكاجون يلعب الإفراز دورًا رئيسيًا في الاضطرابات الأيضية المرتبطة بمرض السكري ، مثل ارتفاع السكر في الدم. على الرغم من أن التحكم الجزيئي لوظيفة خلية ألفا تؤدي إلى زيادة جلوكاجون الإفراز غير مفهوم جيدًا ، الأفراد الذين يعانون من تعدد أشكال الأحماض الأمينية ، يُظهر Glu23Lys في قناة البوتاسيوم KIR6.2 مستويات أعلى من الجلوكوز أثناء OGTT وقمع معيب بوساطة الجلوكوز جلوكاجون إفراز في الجسم الحي. انظر تعدد الأشكال السائد في Glu23Lys في المعدل الداخلي للبوتاسيوم 6.2 (KIR6.2) الجين المرتبط بضعف قمع الجلوكاجون استجابة لارتفاع السكر في الدم. داء السكري. 2002 سبتمبر 51 (9): 2854-60.

الإنزيمات المهمة لتكوين السكر و جلوكاجون يمكن أيضًا التعبير عن التأثير والوظيفة في الكلى والأمعاء. استخدم موتيل وزملاؤه الفئران مع تثبيط جلوكوز 6 فوسفاتيز خاص بالكبد لإثبات أن الجلوكوز الصائم قد تم الحفاظ عليه بشكل معقول من خلال مساهمات الكلى والجهاز الهضمي في تكوين الجلوكوز. تسبب الصيام في التعبير عن G6pase و PEPCK-c و glutaminase في هذه الفئران. صيام جلوكاجون كانت المستويات أعلى قليلاً وزادت مستويات البلازما كورتيكوستيرون في L-G6pc - / - الفئران. أدى استخدام مضادات Gcgr L-168-049 إلى تقليل التعبير الكبدي Pck1 ، وخفض مستويات G6pc RNA في الكلى والأمعاء لدى الفئران L-G6pc الصائمة. بالمقابل جلوكاجون أدت الإدارة إلى زيادة ارتباط p-CREB بمحفز G6pc في فحوصات CHIP في الأمعاء والكلى لفئران WT. السيطرة على نسبة الجلوكوز في الدم في غياب إنتاج الجلوكوز الكبدي أثناء الصيام لفترات طويلة في الفئران: تحفيز تكوين الجلوكوز في الكلى والأمعاء عن طريق داء السكري الجلوكاجون. 2011 أكتوبر 19. [Epub قبل الطباعة

دور VHL-HIF2 أ محور السيطرة على الكبد جلوكاجون تم تحديد الإجراء أيضًا باستخدام الدراسات الجينية على الفئران. يتحكم VHL عادةً في تدهور HIF2 a ، والذي بدوره يتحكم جلوكاجون عمل في الكبد. أدى تعطيل VHL تحديدًا في الكبد إلى زيادة تعبير HIF2 الكبدي ، مما ألغى جلوكاجون زيادة في تكوين السكر وأدى إلى نقص سكر الدم النسبي. المثير للاهتمام ، إعادة التغذية ، حالة تتميز بالحد من جلوكاجون تم العثور على إفراز / عمل مرتبط بنقص الأكسجة الكبدي العابر وتحريض تعبير HIF2 الكبدي ، والذي بدوره يقلل جلوكاجون عن طريق قمع إشارات CREB ، بسبب التحلل المعزز لـ AMP الدوري عبر إشارات PDE4 و ERK. HIF2 & alpha عبارة عن مكابح جزيئية أساسية لاستجابة الجلوكاجون الكبدية بعد الأكل بغض النظر عن خلية إشارات الأنسولين. 2016 3 فبراير pii: S1550-4131 (16) 00038-3. دوى: 10.1016 / j.cmet.2016.01.00

لقد أوضحت العشرات من الدراسات الآليات الجزيئية التي تربط جلوكاجون إشارات مستقبلية للتحكم في تدفق الجلوكوز الكبدي. على سبيل المثال ، حددت مجموعة من الدراسات البيوكيميائية والوراثية في الفئران ، والفئران ، وخلايا الكبد ، وخلايا الكبد البشرية مسارًا يشتمل على تدفق متقلب من الجلوتامين يزيد من مساهمة هذا الحمض الأميني في كربونات الجلوكوز المتولدة أثناء تكوين الجلوكوز واستهداف نشاط الجلوتاميناز الكبدي إلى تحسين ارتفاع السكر في الدم نات ميد 2018 26 مارس. doi: 10.1038 / nm.4514

ادارة ال جلوكاجون يؤدي دوائيًا إلى ارتفاع سريع في نسبة الجلوكوز في الدم ، وبالتالي يتم استخدام الجلوكاجون القابل للحقن كعلاج دوائي لمرضى السكري المعرضين لخطر الإصابة بنقص السكر في الدم بشكل كبير. انظر الجلوكاجون ونقص السكر في الدم والتنظيم المضاد

مستمر جلوكاجون تم استخدام التسريب أيضًا في تحديد فرط الأنسولين الخلقي ، لعدة أيام ، لرفع الجلوكوز واستقرار المرضى.تأثير الجلوكاجون المستمر في الوريد على متطلبات الجلوكوز عند الرضع الذين يعانون من فرط الأنسولين الخلقي JIMD Rep. 2018 12 أكتوبر. doi: 10.1007 / 8904_2018_140

نظرًا للأهمية المركزية للجلوكاجون للتحكم في نسبة السكر في الدم ، يتم أيضًا تطوير مضادات الجلوكاجون للاستخدام العلاجي المحتمل في مرضى السكري. للحصول على نظرة عامة ، انظر مضادات مستقبلات الجلوكاجون

لمراجعة أهمية إشارات مستقبلات الجلوكاجون ، انظر مستقبل الجلوكاجون

على الرغم من ندرة الأورام المنتجة للجلوكاجون في البشر ، إلا أنها قد تترافق مع مظاهر سريرية مثل التهاب الغشاء المخاطي وفقر الدم وفقدان الوزن والحمامى النخرية المهاجرة ، بالإضافة إلى فرط سكر الدم ونادرًا ، تضخم الأمعاء

تدعم الأدبيات الأكثر شمولاً دور الجلوكاجون الذي يعمل ، بشكل مباشر أو غير مباشر ، على أفضل التقنيات المتاحة لتعزيز التوليد الحراري. يبدو أن جزءًا من إجراءات الجلوكاجون على التوليد الحراري يتم التوسط فيه من خلال التنظيم السريع لتعبير FGF21 ، الذي لوحظ في كل من الفئران والبشر. ينظم إشارات مستقبلات الجلوكاجون استقلاب الطاقة عبر مستقبلات فارنيسويد إكس الكبدية وعامل نمو الخلايا الليفية 21 السكري. 2018 سبتمبر 67 (9): 1773-1782 بيودري تساءل وزملاؤه عما إذا كان الجلوكاجون ينظم إنفاق الطاقة في الفئران من خلال BAT GCGR. مستويات Gcgr كانت نسخ mRNA منخفضة جدًا ولكن يمكن اكتشافها في BAT. تنشيط أو تقليل نشاط GCGR في خلايا BAT خارج الجسم الحي ينظم التعبير عن الجينات المرتبطة بوظيفة الميتوكوندريا والتوليد الحراري. علاوة على ذلك ، أدى حقن الجلوكاجون إلى زيادة استهلاك الأكسجين في الفئران في الجسم الحي ، وكذلك في المعزول BAT خارج الجسم الحي. ومع ذلك ، لم يكن GCGR الداخلي للفأر ضروريًا للتحكم في وزن الجسم ، أو استتباب الجلوكوز ، أو الاستجابة الأيضية التكيفية للتغذية عالية الدهون ، ولا الاستجابة الحادة لتنشيط البرودة أو الأدرينالية. ومن ثم ، على الرغم من أن عمل الجلوكاجون الدوائي قد يستهدف جزئيًا BAT GCGR ، فإن التخلص من BAT GCGR لا يزعج توازن طاقة الجسم بالكامل.

أظهر عدد من الدراسات أن الجلوكاجون يعزز تحلل الدهون (المعروف باسم تحلل الدهون) في كل من الاستعدادات الخلوية و في الجسم الحي. هل يعزز الجلوكاجون تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية البشرية؟ كانت الدراسات القديمة متناقضة ، حيث أكدت بعض التقارير دور الجلوكاجون في تحلل الدهون في الخلايا الشحمية البشرية يحفز الجلوكاجون البشري وعديد الببتيد المعوي الفعال في الأوعية على إطلاق الأحماض الدهنية الحرة من الأنسجة الدهنية البشرية في المختبر ، في حين فشلت التجارب الأخرى في إظهار تأثيرات كبيرة للجلوكاجون على تحلل الدهون في الخلايا الدهنية البشرية المعزولة لا يتأثر إطلاق الجلسرين من الخلايا الدهنية البشرية المحتضنة بالببتيدات المعدية المعوية. إنت J أوبيس. 19859 (1): 25-7.

قام جاري لويس وزملاؤه بضخ الجلوكاجون في الأشخاص الأصحاء وقاموا بتقييم إنتاج البروتين الدهني في الكبد والأمعاء وتطهيره باستخدام تقنيات التتبع. تم تعريض الأشخاص لجرعات منخفضة وعالية من الجلوكاجون في حالة التغذية ، مما أدى إلى مستويات الجلوكاجون من 64.5 مقابل 183.2 بيكوغرام / مل ، بينما تم التحكم في مستويات هرمونات الجزر الداخلية الأخرى باستخدام مشبك البنكرياس. على الرغم من عدم الكشف عن أي آثار كبيرة على علامات تكوين الدهون de novo ، فإن جرعة عالية من تسريب الجلوكاجون خفضت مستويات VLDL1 Apo100 من معدل تقويضي كسري ومعدل إنتاج ، ولكن لم يلاحظ أي تأثير على استقلاب البروتين الدهني المعوي. لم تتغير مستويات البلازما من الدهون الثلاثية والأحماض الدهنية الحرة أثناء ضخ الجلوكاجون الحاد. انظر آثار فرط جلوكاجون الدم الحاد على إنتاج البروتين الدهني في الكبد والأمعاء وتطهيره في مرضى السكري الأصحاء. 2010 27 أكتوبر.

حدد Longuet وزملاؤه دورًا لإشارات Gcgr الكبدية في تنظيم التمثيل الغذائي للدهون الكبدية ، خاصة أثناء حالة الصيام. يؤدي تناول الجلوكاجون إلى تقليل الدهون الثلاثية المنتشرة ، بينما ينظم الصيام ملف تعريف التعبير الجيني الكبدي الذي ينظم التحكم في أكسدة الدهون. على الرغم من أن الجلوكاجون ينظم تخليق الدهون وإفرازها وأكسدتها في خلايا الكبد الطبيعية ، فإن خلايا الكبد Gcgr - / - تظهر عيوبًا عميقة في أكسدة الدهون ، وتتراكم الدهون الزائدة في الكبد أثناء الصيام. يبدو أن إجراءات الجلوكاجون للتحكم في أكسدة الدهون يتم التوسط فيها جزئيًا من خلال مسار يعتمد على PPARa كما هو موضح في مستقبل الجلوكاجون مطلوب للاستجابة الأيضية التكيفية لاستقلاب الخلايا الصيام نوفمبر 2008 (5): 359-71.

ومن المثير للاهتمام ، أن الجرعة المنخفضة من الجلوكاجون جنبًا إلى جنب مع تنشيط GLP-1R تنتج فعالية تآزرية قريبة فيما يتعلق بفقدان الوزن وتحلل الدهون واستتباب الجلوكوز في القوارض. يلخص الإجراء ، إلى حد ما ، ملف الإجراءات الموصوفة لـ oxyntomodulin ، وهو ببتيد يمارس ناهض Gcgr: GLP-1R المزدوج. انظر جلوكاجون جديد ومساعد مساعد GLP-1 يقضي على السمنة في القوارض Nature Chemical Biology نشر على الإنترنت: 13 يوليو 2009 | دوى: 10.1038 / nchembio.209 و GLP-1 / GCGR الناهضة المزدوجة تعكس السمنة لدى الفئران.

انسحاب الجلوكاجون أو فرط جلوكاجون الدم الفسيولوجي في الجسم الحي لم ينتج عن تغيرات كبيرة في تدفق البالميتات ، وهو مؤشر لتحلل الدهون ، في الأشخاص الطبيعيين أو المصابين بمرض السكري.آثار الجلوكاجون على استقلاب الأحماض الدهنية الحرة في البشر. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 1991 فبراير 72 (2): 308-15.

تم الإبلاغ عن نتائج سلبية مماثلة في عدد مايو 2001 من JCEM ، حيث تم زرع 7 ذكور أصحاء بقسطرة الغسيل الدقيق في جدار البطن ، وتم فحص آثار ضخ الجلوكاجون على الجلسرين الخلالي ، والجليسرول البلازمي و FFAs. لم يتم الكشف عن أي آثار على الجلسرين أو الأحماض الدهنية الحرة مع ضخ الجلوكاجون الجهازي ، مع أو بدون الجلوكوز الخارجي.انظر المستويات الفسيولوجية للجلوكاجون لا تؤثر على تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية في البطن كما تم تقييمها بواسطة التحاليل الدقيقة. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2001 مايو 186 (5): 2085-2089. تم الحصول على نتائج سلبية مماثلة في دراسة تحلل الدهون في ذكور عاديين مع قسطرة غسيل مجهرية ساكن مزروعة في الأنسجة الدهنية في البطن. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2001 مايو 86 (5): 2085-9. وبالتالي ، فإن البيانات المتاحة لا تدعم دورًا فسيولوجيًا مهمًا للجلوكاجون في تحلل الدهون.

يحتوي الجلوكاجون على تأثيرات مضادة للحركة على الجهاز الهضمي (المريء والمعدة والأمعاء الدقيقة والغليظة) عند إعطائه دوائياً على البشر. انظر تأثيرات الجلوكاجون على الأمعاء الدقيقة للإنسان. حفر ديس علوم. 1979 24 يوليو (7): 501-8 و الجلوكاجون والقولون. القناة الهضمية. 1975 ديسمبر 16 (12): 973-8 ومقارنة بين تنظير القولون الافتراضي والتقليدي للكشف عن الاورام الحميدة في القولون والمستقيم. إن إنجل جي ميد. 1999 نوفمبر 11341 (20): 1496-503. قد يؤدي الجلوكاجون أيضًا إلى إرخاء العضلات الملساء في المرارة والحالب ، مما يؤدي إلى استخدامه من حين لآخر أثناء الدراسات الإشعاعية للمرارة والكلى.

يؤدي إعطاء الجلوكاجون إلى الأشخاص إلى زيادة سريعة في نسبة الجلوكوز في الدم بعد الحقن الوريدي أو العضلي (IM). من الغريب أن IM ، ولكن ليس IV الجلوكاجون ، يبدو أنه ينشط مكونات محور HPA (ACTH والكورتيزول في الغالب). الآليات الكامنة وراء هذا الاختلاف ليست واضحة. انظر الجلوكاجون عبارة عن إفراز ACTH فعال مثل hCRH بعد الإعطاء العضلي بينما يكون غير فعال عندما يتم إعطاؤه عن طريق الوريد في الأشخاص العاديين. الغدة النخامية. 2000 3 نوفمبر (3): 169-73.

درست الدراسات الدورية أهمية الجلوكاجون في استشعار التذوق. أبلغ إلسون وزملاؤه عن التعبير المحلي المشترك لجين البروجلوكاجون و Gcgr في مجموعات فرعية من براعم التذوق اللغوي للفئران ، والتي عبرت غالبيتها أيضًا عن PLCb2 و T1R3 ، وهي وحدة فرعية لمستقبلات التذوق الحلو / أومامي. أظهر مضاد Gcgr L-168،048 استجابة مذاق منخفضة في وجود السكروز ، مما يشير إلى دور الجلوكاجون في استجابة الذوق الحلو. FASEB J. 2010 14 يونيو. [Epub قبل الطباعة]

تُظهر أدلة كبيرة دور الجلوكاجون في تنشيط إنزيم أدينيلات القلب مما يؤدي إلى زيادة تكوين AMP الدوري.

مينيجلوكاجون

لقد وثقت العديد من الدراسات ، بشكل أساسي من مختبر D Bataille ، أن جزء بروتيني مكون من 29 حمض أميني جلوكاجون ، الجلوكاجون (19-29) ، قد تم تحريره بعد انقسام الجلوكاجون في Arg17-Arg18 مزدوج الحمض الأميني. قد تحدث المعالجة محليًا في الأنسجة المستهدفة مثل البنكرياس أو الكبد أو القلب ، وكذلك في الدورة الدموية Endopeptidase من أغشية كبد الفئران ، والتي تولد miniglucagon من الجلوكاجون. J بيول كيم. 1993 أكتوبر 15268 (29): 21748-53. حتى الآن ، لم يتم تحديد مستقبل منفصل للجلوكاجون ، على الرغم من أن العديد من الإجراءات تُنسب إلى هذا الببتيد ، بما في ذلك التأثيرات في الكبد والقلب والبنكرياس ، بما في ذلك تثبيط إفراز الأنسولين Miniglucagon (الجلوكاجون 19-29) ، وهو فعال وفعال مثبط لإفراز الأنسولين الناجم عن إفراز الأنسولين من خلال مسار Ca2 +. J بيول كيم. 1999 أبريل 16274 (16): 10869-76. انظر الإجراءات التآزرية للجلوكاجون والمينيغلوكاجون على تعبئة Ca2 + في خلايا القلب. سيرك الدقة. 1996 يناير 78 (1): 102-9 و Glucagon- (19-29) يمارسان عمل ثنائي الطور على غشاء بلازما الكبد Ca2 + مضخة بوساطة بروتينات G. J بيول كيم. 1990 15265 يونيو (17): 9876-80.


نتائج

كان هناك انخفاض سريع في ارتباط الجلوكاجون في وقت مبكر من اليوم الأول بعد استئصال الكبد الجزئي الذي وصل إلى الحضيض في اليوم الثالث (الشكل 1 أ). في المقابل ، زاد ارتباط الأنسولين بشكل كبير في نهاية اليوم الأول بعد استئصال الكبد وعاد إلى القيم الطبيعية في اليوم الثاني دون الخضوع لمزيد من التقلبات (الشكل 1 ب). كانت معدلات تخليق الحمض النووي في أوقات مختلفة بعد استئصال الكبد الجزئي مماثلة لتلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في الفئران مع حدوث أقصى تخليق في اليوم الأول بعد الجراحة (الشكل 1C). عودة ارتباط الجلوكاجون إلى المستويات الطبيعية بعد الانخفاض الأولي المرتبط باستعادة كتلة الكبد (الشكل 2).

الاستجابة لاستئصال الكبد الجزئي من حيث: (أ) ارتباط محدد بغشاء البلازما لـ 125 I-glucagon ، (B) ملزم لـ 125 I-insulin و (C) تخليق DNA.

الارتباط بين 125 تغيرات ملزمة I-glucagon واستعادة كتلة الكبد.

نسبة ارتباط الأنسولين / ارتباط الجلوكاجون بـ 100 & # x003bcزاد غرام من بروتين غشاء البلازما الكبدية بشكل ملحوظ في يوم واحد واستمر لمدة أربعة أيام إضافية (الشكل 3).

النسبة بين 125 I- أنسولين و 125 I-glucagon مرتبطة بأغشية البلازما من الفئران التي تم استئصالها الكبد في أوقات مختلفة بعد العملية.

يظهر في الشكل 4 أ دورة زمنية نموذجية لارتباط محدد من الأنسولين والجلوكاجون بغشاء البلازما في الجرذان المتحكم فيها واستئصال الكبد بعد 24 ساعة من استئصال الكبد الجزئي. بحلول 60 دقيقة بعد الحضانة ، تم الوصول إلى حالة مستقرة ولم ينتج عن الحضانات الطويلة أي تغييرات إضافية. تشير مؤامرة Scatchard من الأنسولين والجلوكاجون المرتبط بغشاء البلازما الكبدية المحضرة من الجرذان التي خضعت لعملية استئصال الكبد والمراقبة بعد 24 ساعة من العملية إلى انخفاض في عدد مواقع الارتباط للجلوكاجون وزيادة الأنسولين (الشكل 4 ب).

الدورة الزمنية (A) ومخطط Scatchard & # x02019s (B) من 125 I-glucagon و 125 I-insulin ملزمة من جرذان تم تشغيلها بطريقة وهمية واستئصال الكبد بعد 24 ساعة من العملية.

يظهر نشاط الجلوكوكيناز الموجود في العصارة الخلوية لخلايا الكبد التي تم الحصول عليها من الحيوانات الطبيعية والتي تم استئصالها في أوقات مختلفة بعد العملية في الشكل 5. خضع نشاط الإنزيم إلى انخفاض متناقض بالنسبة للتغيرات الملحوظة في ارتباط الأنسولين وكان المسار الزمني للتغيير مختلفًا ، حيث حدث بعد التغييرات في ارتباط الأنسولين التي كانت قصوى خلال اليوم الأول والثاني بعد استئصال الكبد. انخفض نشاط الجلوكوكيناز في اليوم الأول بعد استئصال الكبد الجزئي ، ووصل إلى الحضيض في اليوم الثالث بعد العملية وعاد إلى طبيعته في اليوم الخامس. لم يلاحظ أي من هذه التعديلات في الحيوانات التي تديرها صورية (لم يتم الإبلاغ عن البيانات).

يعاير نشاط الجلوكوكيناز في كبد الفئران التي تم استئصال الكبد في أوقات مختلفة بعد العملية.


جاي جودمان ، دكتوراه.

مجالات الاهتمام: تركز اهتماماتي البحثية على تمييز آليات الوراثة اللاجينية الكامنة وراء التسرطن والسميات الأخرى التي تسببها المواد الكيميائية.

توسيع / ​​طي التعليم

  • 1965 - بكالوريوس ، كلية بروكلين للصيدلة
  • 1969 - دكتوراه علم العقاقير من جامعة ميتشيغان
  • 1969-1971 - مختبر مكاردل لأبحاث السرطان ، جامعة ويسكونسن
  • 1971-1975 - أستاذ مساعد ، علم الأدوية ، جامعة ولاية ميتشيغان
  • 1975-1982 - أستاذ مساعد ، علم الأدوية والسموم ، جامعة ولاية ميتشيغان
  • 1982 حتى الآن - أستاذ ، علم الأدوية وعلم السموم ، جامعة ولاية ميتشيغان
  • 2001-2002 - رئيس مؤقت ، علم الأدوية والسموم ، جامعة ولاية ميتشيغان

توسيع / ​​طي السيرة الذاتية والبحث الحالي أمبير

علم السموم: منظور شخصي

تركز اهتماماتي البحثية على تمييز الآليات الكامنة وراء قدرة المواد الكيميائية على إحداث تأثيرات ضارة. ما يثيرني في البحث في علم السموم هو أنه يجمع بين النظري والعملي. أثناء متابعة البحث الذي يهدف إلى فهم آلية (آليات) عمل المادة الكيميائية محل الاهتمام ، نتعلم المزيد عن الجوانب الأساسية للبيولوجيا. وبالتالي ، فإن علم السموم هو علم طبي حيوي أساسي. على الجانب العملي ، فإن المعرفة الجديدة التي تم الحصول عليها تسهل تعزيز تقييم السلامة المستند إلى العلم للمواد الكيميائية. يسمح هذا بمقاربة عقلانية لحل القضايا الرئيسية ، على سبيل المثال ، علاقات الاستجابة للجرعة والاستقراء المناسب من أنواع الاختبار إلى البشر. وبالتالي ، تلعب الأبحاث السمية دورًا رئيسيًا من خلال تسهيل قدرتنا على استخدام المواد الكيميائية بأمان (بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، الأدوية والمنتجات الاستهلاكية والمواد الكيميائية الزراعية) لتحسين نوعية حياة الناس. لذلك ، أرى أن علم السموم هو & quotpart من الحل. & quot ؛ هذا هو الموضوع الذي بدأت في الدفاع عنه عندما كنت رئيسًا لجمعية علم السموم (1999-2000)

ملخص البحث

يجب التوفيق بين مشاركة الطفرات في التسرطن مع حقيقة أنه ليست كل المواد المسرطنة مطفرة والرأي القائل بأن الأحداث غير المولدة للطفرات تلعب أيضًا أدوارًا رئيسية في تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية. يمكن حل هذه المفارقة الظاهرة ، جزئيًا ، من خلال النظر في الأدوار التي غيرت مثيلة الحمض النووي ، وهي آلية جينية ، تلعب دورًا في التسرطن.

لا يتم تحديد التعبير الجيني فقط من خلال تسلسل قاعدة الحمض النووي ، بل يعتمد أيضًا على آليات الوراثة اللاجينية ، أي آليات تنظيم الجينات الوراثية التي لا تنطوي على تغيير في تسلسل قاعدة الحمض النووي. الميراث يحدث على مستويين. يختلف انتقال الجينات بالمعنى الجسدي أو من جيل إلى جيل عن الآليات المشاركة في نقل الحالات البديلة للنشاط الجيني.

يصف علم التخلق الأخير وينطوي على تنظيم التحكم الزماني والمكاني في نشاط الجين ، على سبيل المثال ، التغييرات في التعبير الجيني أثناء التطور ، والطبع ، وفصل الأنشطة الجينية مثل أن تظهر بنات الخلية أنماطًا مختلفة من التعبير الجيني ، والآليات التي تسمح بالجسم الجسدي. وراثة مجموعة محددة من الجينات النشطة والهادئة.

مثيلة الحمض النووي (وجود 5-ميثيل سيتوزين (5MeC) مقارنة بالسيتوزين) هي آلية وراثية لا جينية تتحكم في نشاط الجين. التغييرات في مثيلة الحمض النووي ليست طفرات لأن 5MeC وزوج قاعدة السيتوزين مع الجوانين. بشكل عام ، ترتبط زيادة مثيلة الجين بالنسخ المتوفى (على سبيل المثال ، قد يؤدي إلى إسكات جينات مثبط الورم ، وهو ما يعادل وظيفيًا التعطيل بسبب طفرة نقطية أو فقدان الأليلات) وقد يؤدي انخفاض المثيلة إلى زيادة تنظيم التعبير الجيني (على سبيل المثال ، قد يؤدي إلى زيادة التعبير عن المسرطنة). وبالتالي ، يمكن أن تسهل مثيلة الحمض النووي المتغيرة التعبير الجيني الشاذ الذي يكمن وراء التسرطن.

الفرضية التي يتم اختبارها في مختبري هي أن القابلية للتسرطن ، وربما السميات الأخرى ، ترتبط عكسياً بالقدرة على الحفاظ على الأنماط الطبيعية لمثيلات الحمض النووي. يتم التركيز بشكل خاص على تمييز الجينات الجديدة التي تشارك في التسرطن بسبب المثيلة الشاذة.


شاهد الفيديو: إبرة الجلوكاجون لعلاج انخفاض سكر الدم glucagon injection الاخصائية ايمان محمد (أغسطس 2022).