معلومة

دور علم التخلق في تطور وانتقال العيوب التي تسببها الأدوية

دور علم التخلق في تطور وانتقال العيوب التي تسببها الأدوية


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

في فيلم وثائقي ، كانوا يقولون إن التغييرات الوراثية التي تسببها البيئة في الفرد يمكن نقلها إلى الأجيال التالية. لدي بعض الأسئلة حول ذلك:

  1. كم عدد الأجيال التي تتأثر بالتغير اللاجيني؟ هل يمكن ان يكون هذا دائما؟

  2. هل يمكن للأدوية أن تسبب تغيرات في الوراثة اللاجينية في السكان الحاليين والتي تظهر في الأجيال التالية على شكل مرض وعيوب خلقية؟

  3. هل تلعب الوراثة اللاجينية أي دور في التطور؟ على سبيل المثال ، هل من الممكن أن يصبح التغيير اللاجيني تغيرًا جينيًا دائمًا بعد عدد معين من الأجيال؟


بشكل عام ، لا يتم توريث التعديلات اللاجينية حيث يتم إعادة ضبطها أثناء التطور الجنيني. ومع ذلك ، يمكن الحصول على تعديلات الوراثة اللاجينية اللاحقة خلال فترة الحمل ، والتي تعتمد كآلية على الحالة اللاجينية قبل إعادة الضبط وعلى الظروف الفسيولوجية للأم بما في ذلك التغذية والصحة والإجهاد ، إلخ ... من الواضح تناول الأدوية قبل سنوات من الحمل يمكن أن تؤثر على الحالة الصحية للأم.

الإجابة على سؤالك الأول: لا يمكن تمرير التعديلات اللاجينية بشكل عام بشكل مباشر ، لكن التأثيرات غير المباشرة يمكن نظريًا أن تمر عبر أجيال متعددة دون حدود صارمة.

العائق الرئيسي أمام الوراثة اللاجينية عبر الأجيال هو إعادة برمجة السلالة الجرثومية ، والتي يتم خلالها إعادة ضبط متغيرات الهيستون وتعديلاتها ، بالإضافة إلى الحمض النووي الريبي الصغير ومثيل الحمض النووي. في الثدييات ، تحدث إعادة البرمجة في كل من السلالة الجرثومية وفي البيضة الملقحة بعد الإخصاب مباشرة. (المصدر: Heard & Martienssen 2014 doi: 10.1016 / j.cell.2014.02.045)

2: يقال إن مجاعة البطاطس الكبرى لا تزال لها آثار جينية ، بعد أجيال. 3: التغيرات اللاجينية لا يمكن أن "تصبح دائمة" بشكل مباشر مثل التغيرات الجينية ، على الرغم من أنه من الناحية النظرية ، يمكن أن تؤدي الحالات اللاجينية إلى قابلية بعض الطفرات التي قد تكون قاتلة ، وبالتالي يمكن أن تؤثر نظريًا على التطور.


لا يمكن أن تنتقل التغيرات فوق الجينية مباشرة إلى الجيل التالي إلا عندما تحدث في الخلايا التي تتكاثر في الخلايا المشيجية (خلايا البويضة والحيوانات المنوية).

هناك بعض الأبحاث مع نماذج الفئران التي تُظهر وراثة التغيرات اللاجينية على مدى عدة أجيال ، لذا فمن الممكن.

(مثال على إدمان الكوكايين: https://www.nature.com/articles/nn.3280)

عائلة البروتين الرئيسية التي تشارك في تنظيم الوراثة اللاجينية هي هيستون ديستيلاسز (HDACs) و هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HATs) ، والتي يمكنها تعديل البروتينات التي ترتبط بالحمض النووي وبالتالي التحكم في التعبير ونشاط الجينات ، ويمكن أن تتأثر هذه البروتينات بـ التغيرات البيئية.

(يُعتقد أن العديد من أنواع السرطان تتسبب في / تتأثر بنشاط HDACs التي تغلق الجينات الكابتة للورم ، وهناك العديد من الدراسات الطبية التي تركز على تثبيط وظيفتها بالعلاج الكيميائي في مرضى السرطان).

يمكن أن تعطيك هذه الورقة نظرة عامة جيدة: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11420732/


السؤال 1: كم عدد الأجيال.

في أحد أول وصف للوراثة اللاجينية عبر الأجيال ، قبل وضع أيٍّ من الآليات ، وجد وولتيريك (ترجمتي ، مصدر التحذير) أنه يمكن أن يجد تأثيرات على كل من الأطفال والأحفاد من الجوع في برغوث الماء (الشكل 1).

الشكل 1. استجابة مورفولوجيا رأس Daphnia للمجاعة. اليسار: حيوان تحكم (يتغذى بشكل طبيعي ، يتغذى الآباء والأجداد بشكل طبيعي). على اليمين: الأجيال المتعاقبة من أحفاد الحيوانات الجائعة. 1. تكوين: طفل ، 2. تكوين: حفيد ، 3. تكوين: ابن حفيد.

إن مدى شيوع مثل هذه التغيرات اللاجينية هو موضوع نقاش كبير. يبدو أن التغذية هي العامل الأكبر - انظر أيضًا فرضية باركر عند البشر ، لا سيما في ما يتعلق بـ: شتاء الجوع الهولندي.

السؤال الثاني: لا أعرف.

السؤال 3:

إنه سؤال شائك! كان Woltereck وأشخاص مشابهون يتجادلون بالفعل حول ما إذا كانت هذه الملاحظات قد تكون دليلًا على الميراث اللاماركي ، على سبيل المثال. وراثة الخصائص المكتسبة. لقد تخلصنا إلى حد كبير من الميراث اللاماركي لصالح الميراث الدارويني للفانيليا عبر الحمض النووي ، لكن لا يزال الناس يجادلون حوله ، على سبيل المثال هنا.


علم الوراثة وعلم التخلق من حقائق الإدمان

لماذا يصبح بعض الناس مدمنين والبعض الآخر لا؟ تشير الدراسات الأسرية التي تشمل التوائم المتماثلة والتوائم المتماثلة والمتبنين والأشقاء إلى أن ما يصل إلى نصف خطر إدمان الشخص للنيكوتين أو الكحول أو المخدرات الأخرى يعتمد على تركيبته الجينية. يعد العثور على الأساس البيولوجي لهذا الخطر وسيلة مهمة للبحث للعلماء الذين يحاولون حل مشكلة إدمان المخدرات.

علم الوراثة هي دراسة الجينات. الجينات هي وحدات وظيفية من الحمض النووي تشكل الجينوم البشري. أنها توفر المعلومات التي توجه الأنشطة الخلوية الأساسية للجسم. أظهرت الأبحاث التي أجريت على الجينوم البشري أن متوسط ​​تسلسل الحمض النووي لأي شخصين هو 99.9٪ متماثل. ومع ذلك ، فإن هذا الاختلاف بنسبة 0.1 في المائة مهم للغاية - فهو يمثل ثلاثة ملايين اختلاف في ما يقرب من ثلاثة مليارات زوج أساسي من تسلسل الحمض النووي! تساهم هذه الاختلافات في الاختلافات الواضحة ، مثل الطول ولون الشعر ، والسمات غير المرئية ، مثل زيادة خطر الإصابة بأمراض معينة أو الحماية منها مثل النوبات القلبية والسكتة الدماغية والسكري والإدمان.

تحدث بعض الأمراض ، مثل فقر الدم المنجلي أو التليف الكيسي ، بسبب تغير يعرف باسم أ طفره، في جين واحد. أصبحت بعض الطفرات ، مثل طفرات BRCA 1 و 2 المرتبطة بارتفاع خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض ، أدوات طبية مهمة في تقييم مخاطر إصابة المريض بأمراض خطيرة. حقق الباحثون الطبيون نجاحًا مذهلاً في الكشف عن الجينات الوراثية لهذه الاضطرابات أحادية الجين ، على الرغم من أن إيجاد العلاجات أو العلاجات لم يكن بهذه البساطة. معظم الأمراض ، بما في ذلك الإدمان ، معقدة ، وتساهم الاختلافات في العديد من الجينات المختلفة في المستوى العام للمخاطر أو الحماية لدى الشخص. والخبر السار هو أن العلماء يتابعون بنشاط المزيد من المسارات لعلاج هذه الأمراض المعقدة والوقاية منها.


مقدمة

فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS ‐ CoV ‐ 2) هو مرض جديد وخيم ظهر في ووهان ، الصين ، في ديسمبر 2019 [1]. أقرت منظمة الصحة العالمية (WHO) بأن وباء SARS-CoV-2 / فيروس كورونا 2019 (COVID-19) يمثل حالة طوارئ صحية عامة تثير قلقًا دوليًا [2]. ذكرت منظمة الصحة العالمية أنه حتى تقديم هذه المخطوطة في 26 سبتمبر 2020 ، كان هناك 32344734 حالة مؤكدة و 984902 حالة وفاة في جميع أنحاء العالم [3]. حدد تشو وزملاؤه هذا الفيروس التاجي الجديد باستخدام تسلسل الجيل التالي من الأحماض النووية في سوائل غسل القصبات الهوائية للمرضى [1]. تم تعيين اسم SARS-CoV-2 لأن جينوم فيروس RNA الخاص به يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة (SARS) -CoV ، التي ظهرت في الأنواع البشرية في 2003-2004 ، وترتبط العدوى بمرض شبيه بالسارس [4 ، 5]. يمثل انتقال الفيروسات عبر الأنواع المرتبطة بالسارس ، الذي يسبب عدوى وبائية خبيثة ، تهديدًا كبيرًا للسكان البشريين. هذه الحلقة هي ثالث وباء لفيروس كورونا بعد تفشي السارس (2003) ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS-2012). أشار تحليل النشوء والتطور الأولي إلى تكوين مجموعة مشتركة مع فيروس شبيه بالسارس الخفافيش معزول في عام 2015 [6] ، وأظهرت الدراسات الهيكلية العلاقة الوثيقة بين مجال ربط مستقبلات السارس CoV 2 مع CoV الآخر [7]. تشمل أعراض COVID-19 الحمى والسعال وضيق التنفس والتعب وضيق الجهاز الهضمي ، ويمكن أن يتفاقم المرض ، مما يؤدي إلى التهاب رئوي حاد ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) ، والتي تنطوي على العديد من المشكلات مثل مضاعفات القلب والأوعية الدموية وإصابة الكلى والسكتة الدماغية والوفيات [٨ ، ٩]. وتجدر الإشارة إلى أنه من بين المرضى المصابين بفيروس SARS-CoV-2 ، فإن البالغين الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا يمثلون 80٪ من حالات دخول المستشفى ولديهم مخاطر وفاة أعلى بمقدار 23 ضعفًا من أولئك الذين تقل أعمارهم عن 65 عامًا [10]. تؤدي عملية الشيخوخة إلى تغيرات على مستوى الخلايا والأنسجة والأعضاء ، تُعرف باسم السمات المميزة للشيخوخة ، والتي تساهم في الإصابة بالأمراض والضعف والوفيات لدى كبار السن [11]. تؤثر هذه السمات المميزة للشيخوخة على العديد من الوظائف الخلوية والجهازية وتلعب أدوارًا ذات صلة في العديد من الأمراض المزمنة. وبالتالي ، قد تؤثر على الالتهابات الفيروسية. تتضمن بعض هذه السمات المميزة الالتهاب ، والتهاب المناعة التكيفي ، وعدم الاستقرار الجيني ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، والتغيرات اللاجينية [11]. نظرًا لأن عوامل وفيات COVID-19 مماثلة لتلك الخاصة بالسارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية ، عند علاج المرضى الأكبر سنًا المصابين بفيروس COVID-19 ، ينبغي النظر في السمات المميزة للشيخوخة بشكل حاسم لتحسين أي نتيجة إيجابية [12 ، 13 ، 14].


علم التخلق ودوره في المرض

1 معهد جينات السرطان وقسم علم الأمراض ، جامعة كولومبيا ، نيويورك ، نيويورك 10032 ، الولايات المتحدة الأمريكية 2 محرر علوم ، مجلة التحقيقات السريرية وقسم علم الوراثة الطبية ، جامعة واشنطن ، سياتل ، واشنطن 98195 ، الولايات المتحدة الأمريكية

عنوان المراسلات إلى: Benjamin Tycko، Institute of Cancer Genetics، Room 412، Russ Berrie Research Pavilion، 1150 St. Nicholas Avenue، New York، New York 10032، USA. الهاتف: (212) 304-7165 الفاكس: (212) 304-7336 البريد الإلكتروني: [email protected] ..

1 معهد جينات السرطان وقسم علم الأمراض ، جامعة كولومبيا ، نيويورك ، نيويورك 10032 ، الولايات المتحدة الأمريكية 2 محرر علوم ، مجلة التحقيقات السريرية وقسم علم الوراثة الطبية ، جامعة واشنطن ، سياتل ، واشنطن 98195 ، الولايات المتحدة الأمريكية

عنوان المراسلات إلى: Benjamin Tycko، Institute of Cancer Genetics، Room 412، Russ Berrie Research Pavilion، 1150 St. Nicholas Avenue، New York، New York 10032، USA. الهاتف: (212) 304-7165 الفاكس: (212) 304-7336 البريد الإلكتروني: [email protected] ..

اعثر على مقالات بواسطة Ashkenas، J. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

تم النشر في 1 فبراير 2000 - مزيد من المعلومات

تم استخدام صفة "الوراثة اللاجينية" لوصف أنواع عديدة من العمليات البيولوجية ، ولكن مع تطور علم التخلق إلى مجال فرعي للبيولوجيا الجزيئية ، أصبح معناها مركزًا تمامًا. على الرغم من أن المصطلح يستخدم أحيانًا على نطاق أوسع ، إلا أن التأثيرات اللاجينية عادةً ما تُؤخذ لتشمل التغييرات في المادة الوراثية - الحمض النووي الجيني والكروماتين - التي تغير التعبير الجيني بطريقة يمكن توريثها أثناء انقسامات الخلايا الجسدية (وأحيانًا حتى في انتقال السلالة الجرثومية) ، ولكن هذا ليس تغيرًا وبالتالي يمكن عكسه بشكل أساسي. تتناول المقالات التي تم جمعها هنا بشيء من التفصيل عواقب مثل هذه الآثار على الأنماط الظاهرية للأمراض البشرية.

الموضوع الرئيسي للسلسلة هو أن الآفات في جينات الأمراض البشرية يمكن أن تكون جزئيًا أو كليًا فوق الجينات. ينشغل الباحثون في هذا المجال بالتعقيدات المذهلة لهذه الآفات ، وتظهر تلميحات عن آليات التنظيم الطبيعي والمرضي اللاجيني. هناك أيضًا دافع عملي واضح لدراسة تنظيم الجينات اللاجينية في حالات المرض: كعملية غير طفرية وقابلة للعكس ، فهي ، على الأقل من حيث المبدأ ، قابلة للعلاج. يمكن للعوامل التي تتداخل مع مثيلة الحمض النووي أو التي تغير أستلة هيستون أن تمحو العلامات اللاجينية. على الرغم من أن الأدوية التي تمت دراستها حتى الآن قد تكون واسعة جدًا من حيث تأثيرها بحيث لا تكون مفيدة سريريًا ، فإن المركبات التي تعمل بشكل مشابه ولكن مع تأثيرات محددة التسلسل ستكون عوامل علاجية جذابة لبعض أنواع السرطان وأمراض أخرى. علاوة على ذلك ، كما يجادل T. Bestor (هذه السلسلة) ، قد تفسر التأثيرات اللاجينية أيضًا الصعوبة غير المتوقعة لتطوير علاجات جينية لعلاج الأمراض التي ليست في حد ذاتها وراثية في الأصل.

من بين الأمثلة الأكثر دراماتيكية على الظواهر اللاجينية ، التعطيل الكامل تقريبًا لنسخ مئات الجينات على كروموسوم X غير النشط في الخلايا الأنثوية. في معظم الحالات ، يحدث هذا الحدث بشكل عشوائي على واحد أو آخر من الكروموسومات X في الخلايا في الأجنة الأنثوية الطبيعية ويتم الاحتفاظ بها نسبيًا أثناء التطور ، مع تأثيرات عميقة على التعبير عن الأمراض الوراثية المرتبطة بـ X. يُظهر البصمة الجينومية (كما ناقشها E.Maher و W. Reik ، هذه المسألة) وإسكات الجينات الجسدية المرتبط بالمثيلة (B. Tycko ، هذه السلسلة) عددًا من أوجه التشابه المفيدة مع تعطيل X.

البصمة الجينية هي عملية جينية تؤدي إلى التعبير الجيني أحادي الموازي عن طريق إسكات أو تنشيط أحد أليلات جين وراثي ، اعتمادًا على أصل الأصل. يميز عدم التناسق الأليلي الناتج البصمة عن الأشكال الأخرى للتنظيم اللاجيني. بالنسبة لعدد من الجينات المطبوعة ، يبدو أن البصمة تُسكِت التعبير الجيني ، وفي لغة العمل ، غالبًا ما يتم تحديد "الأليل المطبوع" مع الصامت. بالمعنى الدقيق للكلمة (ولأغراض هذه السلسلة) ، يجب فهم الأليل المطبوع على أنه الأليل الذي خضع لتعديل جيني نشط أثناء تكوين الأمشاج ، سواء كان هذا التعديل يؤدي في النهاية إلى تنشيط نسخ جين معين أو قمعه. ومع ذلك ، فإن التغييرات الجزيئية الدقيقة التي تشكل البصمة الأولية لم تُعرف بعد. لا يزال مثيلة الحمض النووي مرشحًا قويًا ، ولكن ما إذا كانت هذه الفئة من التعديل تمثل سببًا أوليًا أو ثانويًا لإسكات الجينات لا يزال موضوعًا لبعض الجدل. ومع ذلك ، فإن مثيلة التسلسلات التنظيمية الغنية بـ CpG ترتبط ارتباطًا وثيقًا بطبع بعض الجينات ، وتفقد هذه الجينات عدم تناسقها الأليلي في أجنة الفئران التي تعاني من نقص ميثيل ترانسفيراز في الحمض النووي.

يصف مقال E.Maher و W. Reik (هذه المسألة) الجينات المطبوعة التي تكمن وراء متلازمة Beckwith-Wiedemann (BWS) ، وهي حالة إكلينيكية مرتبطة بنمو جسدي مفرط وقابلية متغيرة للإصابة بالسرطان. مثل تعطيل X ، يمكن للطبع أن يؤثر على جينات متجاورة متعددة داخل منطقة كروموسومية ممتدة ، على الرغم من أن نطاق التأثيرات مختلف تمامًا: نطاقات الكروموسومات المطبوعة مثل تلك المتضمنة في BWS تقاس في قواعد ميجا بينما يؤثر تعطيل X على غالبية الجينات عبر الكثير من الكروموسوم بأكمله. هذا "تأثير المجال" له آثار مثيرة للاهتمام على آلية وتطور البصمة ، لكنه يخلق أيضًا لغزًا لفرز هويات الجينات التي تساهم فعليًا في النمط الظاهري للمرض. بالنسبة لـ BWS ، أظهر ماهر وريك أن المتلازمة يمكن أن تحدث ، بشكل مستقل ، عن طريق آفات في اثنين على الأقل من الجينات المطبوعة المختلفة ، CDKN1C و IGF2 ، والتي تقع في نفس المجال المطبوع. تشير الأدلة التي راجعها هؤلاء المؤلفون إلى أن العديد من حالات BWS هي تقارير منشأ لاجينية تمامًا عن التوائم أحادية الزيجوت المتعارضة مع هذه المتلازمة تتوافق مع هذا الرأي.

على عكس BWS ، قد تنتج متلازمة برادر ويلي (PWS) ، وهي مرض تنموي وسلوكي مرتبط بمجال مطبوع آخر ، عن التعبير المتغير لجينات متعددة متجاورة. يُظهر الاضطراب المرتبط ارتباطًا وثيقًا ، متلازمة أنجلمان (AS) ، اعتمادًا معاكسًا على أحد الوالدين من أصل ، ويمكن أن يكون ناتجًا عن آفات في جين واحد مطبوع ، UBE3A. بعض حالات متلازمة برادر-ويلي و AS ناتجة عن عمليات حذف أحادية الصبغية تحت الصبغية (الأبوية لمتلازمة برادر-ويلي وحالة الأم من أجل AS) ، ولكن بالنسبة لكلتا المتلازمتين ، هناك أيضًا دليل على فئة من المرضى الذين تكون آفاتهم الصبغية المسببة جينية بالكامل. سيتوسع مقال R.Nicholls في هذه النقاط ويستعرض الدليل على تسلسل الحمض النووي المنفصل الذي يعمل كمراكز تحكم أولية في البصمة. ستسلط مناقشته الضوء أيضًا على المعلومات المستقاة من الدراسات التي أجريت على الفئران أو البشر والتي تشير إلى دور أكثر عمومية للجينات المطبوعة في تعديل نمو الدماغ وسلوكه.

يتم نشر إسكات النسخ للكروموسوم X غير النشط عن طريق كل من مثيلة الحمض النووي ونزع الهستون. تشير الأدلة الحديثة إلى وجود ارتباط كيميائي حيوي مباشر بين هذين النوعين من التعديلات ، ويُعتقد أن كليهما - ولكن بشكل خاص مثيلة الحمض النووي - يساعدان في إنشاء ونشر الحالات المطبوعة. كما نوقش من قبل B. Tycko (هذه السلسلة) ، فإن هذه الآليات متورطة أيضًا في إسكات الجينات اللاجينية للجينات الكابتة للورم (TS) في مجموعة واسعة من أنواع الأورام. يحدث الإسكات اللاجيني لجينات معينة من TS في مراحل مبكرة جدًا من تكون الأورام متعددة المراحل ، ولكن هذه الظاهرة يمكن أن تؤثر أيضًا على الجينات التي تعمل كمثبطات للغزو أو ورم خبيث. يناقش مقال Tycko العديد من الفرضيات لحساب مثيلة de novo الخاصة بالجينات في الخلايا السليفة للسرطان. أخيرًا ، يستعرض T. Bestor بإيجاز الدليل على أن إسكات الجينات اللاجينية تطور كنظام دفاع مضيف. يختتم Bestor مقالته والمسلسل بمناقشة في الوقت المناسب لإسكات الجينات المحورة كسبب لفشل العلاج الجيني.

عند جمع المقالات الأربعة المنفصلة في هذه السلسلة معًا في عددين متتاليين من JCI ، نأمل أن تخلق الموضوعات المشتركة كلًا أكبر من مجموع الأجزاء. إذا حفزت السلسلة تجارب جديدة ، فسنحكم عليها بنجاح.


الأنسجة الدهنية: أبيض ، بني وأكثر

الأنسجة الدهنية عبارة عن نسيج ضام رخو وهو أمر بالغ الأهمية في تنظيم استقلاب الطاقة ، أي تخزين الطاقة وإنفاقها. تساهم الخلايا الدهنية أو الخلايا الدهنية بحوالي 35 & # x201370 ٪ من كتلة الأنسجة الدهنية في الإنسان البالغ. إلى جانب الخلايا الشحمية ، توجد أيضًا بعض أنواع الخلايا الأخرى مثل الضامة وخلايا الدم والأرومات الليفية والخلايا البطانية وما إلى ذلك في الأنسجة الدهنية (Fr & # x00FChbeck ، 2008). من الناحية الشكلية ، يمكن تصنيف الأنسجة الدهنية إلى ثلاثة أنواع: الأبيض والبني والبيج. تتكون الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) في الغالب من خلايا شحمية وحيدة الخلية وتتمثل وظيفتها الرئيسية في تخزين الطاقة الزائدة على شكل دهون ثلاثية أثناء حالة المغذيات الزائدة. يتم استخدام الدهون الثلاثية المخزنة لتوليد الطاقة في ظل ظروف نقص الطاقة مثل الصيام أو ممارسة الرياضة أو الحرمان من الطعام لفترات طويلة (Li et al.، 1993 Bl & # x00FCher، 2013). من ناحية أخرى ، يتكون النسيج الدهني البني (BAT) من خلايا شحمية متعددة الخلايا غنية بالميتوكوندريا. تتمثل الوظيفة الرئيسية للأنسجة الدهنية البنية في تبديد الطاقة على شكل حرارة من خلال فك اقتران الميتوكوندريا على & # x03B2- التحفيز الأدرينالي (Foster and Frydman ، 1979). كان يُعتقد سابقًا أن BAT لها دور وظيفي في القوارض ، والثدييات السبات ، وجزئيًا في الأطفال الرضع ، ولكن مؤخرًا ، أظهر البشر البالغون أفضل التقنيات المتاحة الوظيفية عند التعرض للبرد الخفيف وتفعيل الجهاز العصبي الودي (Cypess et al. ، 2013 ، 2015). & # x03B23-adrenergic receptor (& # x03B23-AR) ناهض يمكن أن يحفز توليد الحرارة BAT البشري ويساعد في علاج السمنة والأمراض الأيضية (Cypess et al.، 2015). قامت تجربة سريرية لـ & # x03B23-AR agonist ، mirabegron ، بتحفيز نشاط التمثيل الغذائي BAT وزيادة تحلل الدهون WAT في البشر (Baskin et al. ، 2018). بالإضافة إلى الدهون البيضاء والبنية ، يوجد أيضًا نوع ثالث يُعرف باسم دهون البيج / برايت. كما يوحي الاسم ، فإن الدهون اللطيفة هي تراكم الخلايا الشحمية البنية داخل مستودعات الدهون البيضاء. تتمتع الخلايا البيج بقدرة فريدة على التحول بين تخزين الطاقة والنمط الظاهري لإنفاق الطاقة (Wu et al. ، 2012). دراسة بواسطة Zhang et al. أظهر أن الخلايا الجذعية الدهنية البيضاء المشتقة من الأجنة (eWAsc) لها إمكانات شحمية بيج ممتازة. أظهرت الدراسة إمكانية توسيع نطاق البحث على الخلايا الشحمية البشرية (Zhang et al. ، 2019). توجد أيضًا علاقة وظيفية بين تكوين الأوعية وتطور الخلايا الشحمية البيج / البيج. تساعد الظروف المؤيدة لتولد الأوعية في تكاثر الخلايا الشحمية البيج / برايت وزرع الخلايا الشحمية البشرية يحسن توازن الجلوكوز الجهازي في نموذج الفئران الناجم عن السمنة (DIO). نظرًا لأنه تم العثور على الخلايا الشحمية اللطيفة لتعزيز توازن الجلوكوز ، يمكن أن يكون لها فوائد علاجية محتملة (Min et al. ، 2016).

تتمتع الخلايا الشحمية بخاصية بلاستيكية مذهلة ، أي أن الخلايا الشحمية البيضاء يمكن أن تنتقل إلى الخلايا الشحمية البنية. في الواقع ، أثناء الحمل والرضاعة ، تتحول الخلايا الشحمية البيضاء الخاصة بالغدة الثديية بشكل عكسي إلى الخلايا الظهارية المنتجة للحليب (وتسمى أيضًا الخلايا الدهنية الوردية لأنها تظهر باللون الوردي على المستوى العياني) والخلايا الشحمية البنية تنتقل إلى الخلايا الظهارية العضلية (خلايا الغدد السنخية) ( شكل 1). بمجرد انتهاء فترة الرضاعة ، تتحول الخلايا الشحمية الوردية إلى خلايا شحمية بيضاء وبنية (Morroni et al. ، 2004 Giordano et al. ، 2014).

شكل 1. تتمتع الخلايا الشحمية بخصائص بلاستيكية رائعة. في السيناريو المعتاد ، تتكون الأنسجة الدهنية من خلايا شحمية بيضاء وبنية وأحيانًا بيج. تتمثل الوظيفة الرئيسية للخلايا الشحمية البيضاء في تخزين الدهون لتلبية متطلبات التمثيل الغذائي للجسم بينما تكون الخلايا الشحمية البنية مطلوبة لتوليد الحرارة. تتمتع الخلايا الشحمية البيجية بالقدرة على التبديل بين تخزين الطاقة وإنفاقها. ومع ذلك ، خلال ظروف معينة مثل التعرض للبرودة أو التمارين الشاقة ، تتمايز الخلايا الدهنية البيضاء إلى الخلايا الشحمية البيج أو البني بينما أثناء حالة الطاقة الإيجابية عندما يكون هناك نقص في تخزين الدهون ، يمكن تحويل الخلايا الدهنية ذات اللون البني / البيج مرة أخرى إلى الخلايا الدهنية البيضاء لزيادة مخازن الطاقة. أثناء الحمل والرضاعة ، تتحول الخلايا الشحمية البيضاء تحت الجلد من أنسجة الثدي إلى خلايا شحمية وردية والتي هي أساسًا الغدد التي تفرز الحليب والتي تتكون من عناصر غنية بالدهون والخلايا الشحمية البنية التي تنتقل إلى الخلايا الظهارية في الغدد الثديية. كل هذه التحويلات قابلة للعكس ، أي بعد الإرضاع ، تتحول الخلايا الشحمية الوردية مرة أخرى إلى خلايا شحمية بيضاء وبنية.

تتطور الخلايا الدهنية (الخلايا الشحمية) من الخلايا الطليعية للخلايا الشحمية (الخلايا الشحمية السابقة) في عملية تسمى التكوُّن الشحمي والتي تحدث طوال عمر الكائن الحي (بيلون وآخرون ، 2007). تمت دراسة التمايز بين الخلايا الشحمية السابقة والخلايا الشحمية المحملة بالدهون على نطاق واسع في المختبر. من بين جميع خطوط الخلايا المدروسة ، فإن الخطوط الأكثر استخدامًا والتي توفر رؤى مهمة في تنظيم الخطوات المتأخرة لتطور الخلايا الشحمية هي 3T3-L1 و 3T3-F422A (Green and Meuth، 1974 Green and Kehinde، 1975). توفر الخلايا الجذعية الجنينية للفأر (mESCs) أيضًا نظامًا بديلاً لفهم المراحل المبكرة من تكون الدهون (بيلون وآخرون ، 2007). باستخدام هذه الأدوات البيولوجية ، تمكن الباحثون من التعرف على عوامل النسخ الرئيسية المشاركة في تكوين الشحم ولا يزال العديد منها في طور التحديد.


4 دور مثيلة الحمض النووي

قدم تثبيط كروموسوم X في الفأر نموذجًا مبكرًا لهذا النوع من الآلية اللاجينية التي لا تتضمن إعادة ترتيب الحمض النووي (Ohno et al. 1959 Lyon 1961). من الواضح أن الكروموسوم X الصامت تم اختياره عشوائيًا ثم موروثًا نسليًا في الخلايا الجسدية ، ولم يكن هناك دليل على حدوث تغييرات في تسلسل الحمض النووي نفسه. اقترح Riggs (1975) و Holliday and Pugh (1975) أن مثيلة الحمض النووي يمكن أن تعمل كعلامة فوق جينية ، جزئيًا ، لتفسير هذا النوع من التعطيل. كانت العناصر الرئيسية في هذا النموذج هي الأفكار القائلة بأن مواقع مثيلة الحمض النووي كانت متجانسة ، وأن الإنزيمات المتميزة كانت مسؤولة عن مثيلة الحمض النووي غير المعدل والحمض النووي الميثيل بالفعل على خيط واحد. كان من المفترض أن يكون حدث مثيلة الحمض النووي الأول أكثر صعوبة من الحدث الثاني بمجرد تعديل الخيط الأول ، ومع ذلك ، سيتم تعديل الخيط التكميلي بسرعة في نفس الموقع المتناوب. سيتم نسخ علامة مثيلة الحمض النووي الموجودة على حبلا الوالدين على حبلا الابنة بعد النسخ المتماثل مما يؤدي إلى انتقال صادق للحالة الميثيلية إلى الجيل التالي. بعد ذلك بوقت قصير ، استفاد بيرد من حقيقة أن الهدف الرئيسي للمثيلة في الحيوانات هو تسلسل CpG (Doskocil and Sorm 1962) لإدخال استخدام إنزيمات التقييد الحساسة للميثيل كطريقة لاكتشاف حالة مثيلة الحمض النووي. أظهرت الدراسات اللاحقة (Bird and Southern 1978 Bird 1978) أن مواقع CpG الداخلية إما كانت غير ميثلة تمامًا أو ميثلة تمامًا. وهكذا تم تأكيد تنبؤات النموذج ، وإنشاء آلية للانتقال اللاجيني لعلامة المثيلة من خلال الانتشار شبه المحافظ لنمط المثيلة.

في السنوات التي أعقبت هذه الاكتشافات ، تم تركيز قدر كبير من الاهتمام على الأنماط الذاتية لمثيلة الحمض النووي ، والانتقال المحتمل لهذه الأنماط عبر الخط الجرثومي ، ودور مثيلة الحمض النووي في إسكات التعبير الجيني ، والآليات الممكنة لبدء أو تثبيط المثيلة في موقع غير ميثيل بالكامل ، وتحديد الإنزيمات المسؤولة عن مثيلة دي نوفو والحفاظ على الميثلة في المواقع الميثيلية بالفعل. كان هناك أيضًا اهتمام شديد بالآليات المحتملة التي يتم من خلالها إزالة مجموعة الميثيل في بقايا السيتوزين الميثيل (أو 5mC نفسها) ، وهو أمر يحدث مبكرًا في التطور وفي السلالة الجرثومية. من الواضح أن المدى الذي يمكن أن تكون فيه مثيلة الحمض النووي علامة فوق جينية محفوظة من خلال السلالة الجرثومية يتم تحديدها من خلال المواقع التي نجت من أحداث نزع الميثيل. على الرغم من أن الكثير من مثيلة الحمض النووي التي تظهر في الفقاريات مرتبطة بالتسلسلات المتكررة والفيروسات القهقرية وقد تعمل على الحفاظ على هذه التسلسلات في حالة صامتة بشكل دائم ، فلا يمكن أن يكون هناك شك في أنه في كثير من الحالات يوفر هذا التعديل الأساس للانتقال اللاجيني للنشاط الجيني الحالة. يتضح هذا بشكل أوضح في المواضع المطبوعة (Cattanach and Kirk 1985) مثل الفأر أو الإنسان Igf2 / H19 locus ، حيث يتم تمييز أليل واحد بواسطة مثيلة الحمض النووي ، والتي بدورها تتحكم في التعبير من كلا الجينين (Bell and Felsenfeld 2000 Hark et al.2000 Kanduri et al.2000).

في الوقت نفسه ، كان من الواضح أن هذه لا يمكن أن تكون الآلية الوحيدة لنقل المعلومات فوق الجينات. على سبيل المثال ، كما هو مذكور في القسم 2 ، لوحظ تباين تأثير الموضع منذ سنوات عديدة في ذبابة الفاكهة ، كائن حي يحتوي على مستويات منخفضة للغاية من مثيلة الحمض النووي. علاوة على ذلك ، في السنوات اللاحقة ، ذبابة الفاكهة حدد علماء الوراثة بولي كومب و تريثوراكس مجموعات الجينات ، التي يبدو أنها تشارك في حالة نشاط "حبس" دائمة ، إما متوقفة عن العمل أو مشغلة ، على التوالي ، لمجموعات من الجينات أثناء التطور. تشير حقيقة أن هذه الحالات تم نقلها بثبات أثناء الانقسام الخلوي إلى وجود آلية جينية أساسية.


عمر الأب ونمط الحياة المرتبط بالعيوب الخلقية

كشفت مجموعة متزايدة من الأبحاث عن وجود ارتباطات بين العيوب الخلقية وعمر الأب ، وتعاطي الكحول والعوامل البيئية ، كما يقول باحثون في المركز الطبي بجامعة جورج تاون. يقولون إن هذه العيوب ناتجة عن تعديلات جينية يمكن أن تؤثر على أجيال متعددة.

الدراسة المنشورة في المجلة الأمريكية للخلايا الجذعية، تشير إلى أن كلا الوالدين يساهمان في الحالة الصحية لنسلهما - وهو استنتاج منطقي بدأ العلم في إثباته الآن فقط ، كما تقول جوانا كيتلينسكا ، كبيرة الباحثين في الدراسة ، والأستاذة المشاركة في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية والخلوية.

"نحن نعلم أن البيئة الغذائية والهرمونية والنفسية التي توفرها الأم تغير بشكل دائم بنية الأعضاء والاستجابة الخلوية والتعبير الجيني في نسلها" ، على حد قولها.

وتقول: "لكن دراستنا تظهر أن الشيء نفسه ينطبق مع الآباء - يمكن أن ينعكس أسلوب حياته وكم عمره في الجزيئات التي تتحكم في وظيفة الجينات". "بهذه الطريقة ، يمكن للأب أن يؤثر ليس فقط على نسله المباشر ، ولكن أيضًا في الأجيال القادمة".

على سبيل المثال ، يمكن تشخيص إصابة المولود باضطراب طيف الكحول الجنيني (FASD) ، على الرغم من أن الأم لم تستهلك الكحول أبدًا ، كما تقول كيتلينسكا. "ما يصل إلى 75 في المائة من الأطفال المصابين بمتلازمة الجنين الكحولي لديهم آباء بيولوجيون مدمنون على الكحول ، مما يشير إلى أن استهلاك الكحول قبل الإدراك من قبل الأب يؤثر سلبًا على نسلهم."

التقرير عبارة عن مراجعة للأدلة ، البشرية والحيوانية ، المنشورة حتى الآن حول الصلة بين الآباء والبرمجة الوراثية اللاجينية.

من بين الدراسات التي تمت مراجعتها تلك التي وجدت:

  • يرتبط العمر المتقدم للأب بارتفاع معدلات الإصابة بالفصام والتوحد والعيوب الخلقية لدى أطفاله
  • تم ربط النظام الغذائي المحدود خلال فترة ما قبل المراهقة للأب بتقليل خطر الموت القلبي الوعائي لدى أبنائه وأحفاده
  • ترتبط سمنة الأب بتضخم الخلايا الدهنية ، والتغيرات في تنظيم التمثيل الغذائي ، ومرض السكري ، والسمنة ، وتطور سرطان الدماغ.
  • يرتبط الضغط النفسي الاجتماعي على الأب بالسمات السلوكية المعيبة في نسله و
  • يؤدي تعاطي الكحول من الأب إلى انخفاض وزن الأطفال حديثي الولادة ، وانخفاض ملحوظ في حجم الدماغ الكلي وضعف الوظيفة الإدراكية.

يقول كيتلينسكا: "هذا المجال الجديد من الوراثة اللاجينية الأبوية الموروثة يحتاج إلى تنظيم في توصيات قابلة للتطبيق سريريًا وتغييرات في نمط الحياة". "ولفهم التأثيرات اللاجينية للطفل حقًا ، نحتاج إلى دراسة التفاعل بين تأثيرات الأم والأب ، بدلاً من النظر في كل منهما على حدة."


علم التخلق & # 8211 هو & # 8217s ليس فقط الجينات التي تجعلنا

نظرة سريعة: في معناه الحديث ، علم التخلق هو المصطلح المستخدم لوصف الوراثة بآليات أخرى غير من خلال تسلسل الحمض النووي للجينات. يمكن أن تنطبق على الخصائص التي تنتقل من الخلية إلى خلاياها الوليدة في انقسام الخلية وعلى سمات كائن حي بأكمله. إنه يعمل من خلال العلامات الكيميائية المضافة إلى الكروموسومات التي تعمل في الواقع على تشغيل الجينات أو إيقاف تشغيلها.

اكتشف الباحثون الذين يدرسون الدودة المجهرية Caenorhabditis elegans مؤخرًا مجموعة من الطفرات التي أطالت عمر الديدان & # 8217 الطبيعي 2-3 أسابيع بنسبة تصل إلى 30٪. كان هذا مثيرًا ، لأسباب ليس أقلها أن الاكتشافات في الحيوانات مثل الديدان الأسطوانية يمكن أن تساعدنا أحيانًا في فهم عمليات مثل الشيخوخة عند البشر. لم تكن هذه نهاية القصة ، حيث وجد الباحثون أن أحفاد الديدان المستديرة طويلة العمر يمكن أن يعيشوا أيضًا أطول من المعتاد ، حتى لو ورثوا النسخة غير المتحولة من الجينات من والديهم. يبدو أن هذا & # 8217t يبدو منطقيًا في البداية بالتأكيد خصائص مثل لون الشعر والطول وحتى المدة التي يمكن أن نعيشها نحن أو دودة مجهرية يمكن أن نعيشها في تسلسل الحمض النووي للجينات التي ورثناها من آبائنا. إذن كيف يمكننا حل لغز كيف ورثت الديدان الأسطوانية الخاصية طويلة العمر ، دون أن ترث تسلسل الحمض النووي الذي تسبب في البداية؟ الجواب هو علم التخلق.

إنه & # 8217s ليس كل شيء في حمضك النووي

باختصار ، الوراثة اللاجينية هي دراسة الخصائص أو "الأنماط الظاهرية" التي لا تنطوي على تغييرات في تسلسل الحمض النووي ، وتعد الديدان المستديرة طويلة العمر مجرد مثال واحد من العديد من الأمثلة. البعض الآخر ، كما سنرى أدناه ، يشمل كيف يمكن أن يظهر نحل عسل الملكات والعاملات بشكل مختلف تمامًا على الرغم من كونهما متطابقين وراثيًا ، وكيف يمكن للجوع في البشر أن يؤثر على صحة وطول عمر الجيل التالي ، ولماذا كل قطط ذبل السلحفاة أنثى وحتى كيف نحن كلها تتطور من خلية واحدة (بويضة مخصبة) لتنتهي بأجسام تحتوي على أنواع مختلفة من الخلايا المتخصصة ولكنها تحتوي جميعها على نفس الجينات وتسلسل الحمض النووي.

إذن ما هو علم التخلق؟

هناك طريقة أخرى للنظر إلى الوراثة اللاجينية مثل هذا بينما يصف علم الوراثة التقليدي الطريقة التي يتم بها تمرير تسلسل الحمض النووي في جيناتنا من جيل إلى جيل آخر ، يصف علم التخلق تمرير الطريقة التي يتم بها استخدام الجينات. لعمل تشبيه الكمبيوتر ، فكر في علم التخلق على أنه بيانات وصفية ، معلومات تصف وترتب البيانات الأساسية. إذا كنت تمتلك مشغل MP3 على سبيل المثال ، فسيحتوي على الكثير من البيانات ، ملفات MP3. فكر في هذه على أنها مناظرة للجينات. ولكن من المحتمل أيضًا أن يكون لديك قوائم تشغيل أو يمكنك تشغيل مقطوعات موسيقية حسب الفنان أو النوع. هذه المعلومات وقائمة التشغيل والفنان والنوع وما إلى ذلك هي بيانات وصفية. إنه يحدد المسارات التي يتم تشغيلها وبأي ترتيب ، وهذا ما يعنيه علم التخلق في علم الوراثة. إنها مجموعة من العمليات التي تؤثر على الجينات التي يتم تشغيلها أو "التعبير عنها" ، كما يقول علماء الأحياء الجزيئية.

كيف يعمل علم التخلق؟

لذا فإن علم التخلق يتعلق بكيفية التعبير عن الجينات واستخدامها ، بدلاً من تسلسل الحمض النووي للجينات نفسها ، ولكن كيف يعمل هذا؟ عكف العديد من الباحثين على دراسة علم التخلق المتوالي على مدى العقود القليلة الماضية ، وهو حاليًا مجال نشاط بحثي مكثف. نحن نعلم أن جزءًا من كيفية عمل علم التخلق هو عن طريق إضافة وإزالة العلامات الكيميائية الصغيرة إلى الحمض النووي. يمكنك التفكير في هذه العلامات على أنها ملاحظات لاصقة تسلط الضوء على جينات معينة بمعلومات حول ما إذا كان يجب تشغيلها أو إيقاف تشغيلها. في الواقع ، تسمى العلامة الكيميائية المعنية مجموعة الميثيل (انظر الرسم البياني 1) ويتم استخدامه لتعديل أحد القواعد الأربعة أو "الحروف الكيميائية" ، A و C و T و G ، التي تشكل الشفرة الجينية للحمض النووي الخاص بنا. الحرف الذي تم وضع علامة عليه هو C أو cytosine وعندما يتم تعديله أو ميثليته يطلق عليه 5-methyl cytosine. تضاف مجموعات الميثيل إلى الحمض النووي عن طريق إنزيمات تسمى نقل ميثيل الحمض النووي (DNMTs).

الرسم التخطيطي 1. علامتان كيميائيتان ، مجموعتا الميثيل والأسيتيل اللتان تعتبران مركزية لظواهر الوراثة اللاجينية والتركيب الكيميائي للسيتوزين و 5-ميثيل سيتوزين في الحمض النووي. يشكل الجزء الخماسي من الجزيء "العمود الفقري" المستمر للحمض النووي. يظهر واحد فقط من خيطي الحمض النووي اللذين يشكلان الحلزون المزدوج المألوف.

يتم تحديد حالة ملكة النحل جزئيًا عن طريق عدد أقل من علامات الميثيل

في معظم الحالات ، يؤدي المزيد من Cs الميثيلية في الحمض النووي للجين إلى إيقاف الجين. يزودنا نحل العسل بمثال جيد عن كيفية عمل ذلك. النحل العامل والملكة لهما أجسام مختلفة تمامًا ، فالملكة أكبر بكثير ، وعمرًا أطول ، وبطنها متضخم وتضع عدة آلاف من البيض ، في حين أن العمال الأصغر حجمًا عقيمون ولكن لديهم مهارات معقدة في البحث عن الطعام والتواصل. على الرغم من ذلك ، فإن الملكة والعاملين في الخلية هم من الإناث ومتطابقين وراثيًا. يكمن الدليل على كيفية حدوث ذلك في غذاء ملكات النحل ، وهو إفراز يتغذى على بعض اليرقات النامية ، مما يؤدي إلى تحول هذه اليرقات إلى ملكات بدلاً من عاملة. سنعود إلى غذاء ملكات النحل وخصائصه في صنع الملكات لاحقًا ، ولكن أظهر بحث رائع أنه إذا تم تقليل كمية مجموعة الميثيل التي تضيف إنزيم DNMT بشكل مصطنع في يرقات النحل ، فإن اليرقات تطورت إلى ملكات ، حتى لو كانت لم يتم إطعامهم غذاء ملكات النحل. وبالتالي ، يمكن قلب التبديل بين الملكة والعامل من خلال وفرة علامات الميثيل على الحمض النووي ليرقات النحل. يؤدي تقليل علامات الميثيل إلى تشغيل جين أو جينات خاصة في اليرقات النامية مما يؤدي إلى تطور اليرقات إلى ملكات وليس شغالات.

تعمل العلامات الموجودة على الذيول أيضًا على مفاتيح الجينات

ومع ذلك ، فإن علامات ميثيل الحمض النووي ليست سوى جزء واحد من القصة. في خلايا جميع النباتات والحيوانات ، يتم تغليف الحمض النووي أو لفه في نيوكليوسومات حيث يتم لف الحلزون المزدوج للحمض النووي حول لب مركزي من البروتين (ارى الرسم البياني 2). يتم لف حوالي 150 حرفًا من الحمض النووي (أو أزواج القواعد) حول كل جسيم نووي ، وهذا يساعد في تجميع 3 مليارات زوج أساسي من الشفرة الجينية في كل خلية من خلايانا. النيوكليوسومات صغيرة جدًا بحيث لا يمكن رؤيتها باستخدام المجاهر التقليدية ، لكن علماء الأحياء يستخدمون تقنية تسمى حيود الأشعة السينية لتحديد شكل وتنظيم الأجسام مثل النيوكليوزومات ، وفي عام 1997 كشفت هذه التقنية عن البنية الجميلة للنيوكليوزومات بدقة عالية - انظر (http : //www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do؟ architectureId = 1aoi).

الشكل 2. يتم لف الحلزون المزدوج المألوف للحمض النووي DNA (الأزرق) حول النيوكليوسومات (الأسطوانات الرمادية) في الخلايا. يمكن لف سلسلة النيوكليوسومات في خيوط أكثر سمكًا ، تسمى ألياف 30 نانومتر ويمكن لفها بشكل أكبر في ألياف كروماتين أكثر سمكًا. عندما يتم تشغيل الجينات على نيوكليوسوماتها تكون غير ملفوفة أكثر مثل ألياف 10 نانومتر.

النيوكليوسومات مضغوطة ، لكن نهايات أو "ذيول" البروتينات التي تشكل الجسيم النووي ، والتي تسمى الهستونات ، تنبثق من بنية النواة المدمجة. مثل علامات الميثيل الموجودة على الحمض النووي ، يمكن أيضًا إضافة علامات كيميائية صغيرة إلى ذيول الهيستون هذه (انظر الرسم البياني 3). اثنتان من العلامات الكيميائية التي تمت إضافتها إلى هذه التيول هي مجموعات الأسيتيل ومجموعات الميثيل. يمكن إضافة الميثيل والأسيتيل وبعض الأنواع الأخرى من العلامات إلى ذيول في عدد كبير من التوليفات وهذا يؤثر على ما إذا كان الجين الأساسي قيد التشغيل أو الإيقاف. في الواقع ، يمكن إيقاف الجينات على الفور (وهذا ما يسمى إسكات) ، أو ممتلئًا ، أو في مكان ما بينهما بواسطة علامات ميثيل الحمض النووي وعلامات ذيل هيستون. يمكن أن يؤثر الجمع بين علامات الحمض النووي والهيستون أيضًا في مدى سهولة تشغيل الجين أو إيقاف تشغيله.

الرسم التخطيطي 3. يمكن إضافة العلامات الكيميائية إلى "ذيول" بروتينات الهيستون التي تشكل النيوكليوزومات. أسطوانة رمادية ، خطوط سوداء منحنية نيوكليوسوم ، ذيول هيستون دوائر خضراء ، علامات ميثيل مثلثات حمراء ، علامات أسيتيل سداسي موف ، أنواع أخرى من العلامات.

عندما تنقسم الخلايا

عندما تنقسم الخلايا ، يتم تكرار تسلسل الحمض النووي بالكامل من الخلية الأصلية (3 مليارات زوج قاعدي موجودة في 23 زوجًا من الكروموسومات في خلية بشرية) بحيث تتلقى كلتا الخليتين الوليدين نسخة طبق الأصل. قد تسأل ، ماذا يحدث لكل تلك العلامات اللاجينية؟ لقد عرفنا منذ بعض الوقت أن علامات ميثيل الحمض النووي يتم نسخها أيضًا ، بحيث يكون لكل من الخلايا الوليدة نفس نمط مثيلة الحمض النووي. نحن نعلم الآن أن نمط علامات هيستون يتكرر أيضًا في الغالب مع انقسام الخلايا ، على الرغم من أن هذا غير مفهوم جيدًا حاليًا. ومع ذلك ، فإن الانقسام الخلوي هو أيضًا وقت يمكن فيه بسهولة تغيير العلامات اللاجينية.

عودة الدودة طويلة العمر

في البداية ، صادفنا قصة الديدان المجهرية طويلة العمر التي تجاوزت طول عمر نسلها حتى لو لم يرث نسلها الجين المتغير (الطفرة) التي تسببت في الأصل في إطالة العمر. نحن الآن في وضع يسمح لنا بشرح هذه النتيجة التي تبدو غريبة. في معظم الحالات ، تحتوي الجينات على المعلومات اللازمة لتكوين جزيء بروتيني ، وقد تكون جزيئات البروتين إنزيمات تقوم بتفاعلات كيميائية في الخلية ، أو أجزاء من بنية الخلية نفسها. اتضح أن الجينات التي تم تحويرها في دراسة الدودة تصنع بروتينات تعمل معًا لإضافة علامة ميثيل إلى النيوكليوزومات. هذه العلامة هي مفتاح التشغيل. عندما تم تحور واحد أو أكثر من الجينات ، كانت هذه العلامة غائبة وتم إيقاف تشغيل العديد من الجينات ، بما في ذلك بعض الجينات المتورطة في الشيخوخة ، وكان عمر الديدان أطول. الشيء غير المتوقع هو أن العلامات اللاجينية كان يُعتقد أنها تمحى تمامًا أو تمت إعادة ضبطها أثناء تكوين الحيوانات المنوية والبويضة ، وبالتالي على عكس الجينات نفسها ، لا ينبغي أن تنتقل إلى الجيل التالي. لكن هذه النتيجة وغيرها من الأبحاث التي تظهر أن هذا ليس هو الحال دائمًا وأنه في بعض الأحيان ، يتم نقل نمط العلامات اللاجينية.

كيف تصنع ملكة

وسواء أصبحت يرقات نحل العسل عاملة أو ملكة ، فإن ذلك يعتمد على مفتاح جيني ، ويبدو أن هذا التحول "انقلب" بواسطة غذاء ملكات النحل. ولكن ما الذي يميز غذاء ملكات النحل الذي يقود يرقة كانت ستكبر لتصبح عاملة لتصبح ملكة؟ تكمن الإجابة في فهم أن العلامات الكيميائية الفردية التي تضاف إلى ذيول الهيستونات للنيوكليوسومات يتم مراجعتها باستمرار بواسطة الخلية. تتم إضافة علامات الأسيتيل بواسطة إنزيمات تسمى هيستون أسيتيل ترانسزاس ويتم إزالتها أو محوها بواسطة مجموعة ثانية من الإنزيمات تسمى هيستون ديسيتيلاسز (HDACs). يوجد هذان الإنزيمان في معظم الخلايا وهذا يسمح للجينات بالتشغيل أو الإيقاف مع مرور الوقت.

المزيد من علامات الأسيتيل تساعد في تقديم حالة ملكة النحل

في الآونة الأخيرة ، شرع الباحثون في تحديد المركبات الموجودة في غذاء ملكات النحل التي يمكن أن تغير هذه العملية ، وما وجدوه كان شيئًا يعرف باسم مثبط HDAC. كان هذا مركبًا كيميائيًا بسيطًا نسبيًا موجودًا في غذاء ملكات النحل والذي يوقف عمل إنزيمات HDAC التي تزيل عادةً علامات الأسيتيل من الهستونات. ينتج عن هذا تراكم علامات الأسيتيل في خلايا أجنة النحل ، ومثل الانخفاض في مجموعات ميثيل الحمض النووي الموصوفة سابقًا ، يُعتقد أن هذا يؤدي إلى تشغيل الجينات الرئيسية المطلوبة لتطوير ملكة. بدون مثبط HDAC في غذاء ملكات النحل ، تتبع اليرقات مجموعة "افتراضية" من التعليمات الجينية وتتطور إلى عاملة.
لا تعد مثبطات HDAC مهمة لملكات النحل فحسب ، ولكنها أيضًا جزء من عدد صغير ولكنه متزايد من الأدوية المفيدة طبياً التي تستهدف العلامات اللاجينية والتي تكون مفيدة في علاج بعض أنواع السرطان. علاوة على ذلك ، تلعب HDACs أيضًا دورًا في الطريقة التي تشكل بها أدمغتنا الذكريات ، وقد يكون للأدوية الجديدة التي تؤثر على أستلة هيستون دور في المستقبل في علاج ضعف الذاكرة لدى المرضى المسنين.

البيئة وعلم التخلق

لقد رأينا كيف يتم تحديد الفرق بين نحلة الملكة والعاملات من خلال التعرض لمادة كيميائية تغير العلامات اللاجينية بشكل مباشر مثل مجموعات الأسيتيل ولكن هناك أمثلة حيث تؤثر التغذية أو جوانب أخرى من البيئة على السكان بطريقة يمكن تفسيرها بواسطة علم التخلق؟ من الواضح أننا لا نستطيع إجراء تجارب على البشر كما نستطيع على الديدان أو النحل المجهرية ، لكن في بعض الأحيان التاريخ البشري أو الظواهر الطبيعية تفعل ذلك لنا. أحد الأمثلة على ذلك هو ما يُعرف باسم شتاء الجوع الهولندي. في العام الأخير من الحرب العالمية الثانية في أوروبا ، أدى الحظر الغذائي الذي فرضته القوات الألمانية المحتلة على السكان المدنيين في هولندا إلى مجاعة شديدة ، تزامنت مع شتاء قارس بشكل خاص. توفي حوالي 20000 شخص من الجوع حيث انخفضت الحصص الغذائية إلى أقل من 1000 سعر حراري في اليوم. على الرغم من فوضى الحرب ، ظلت الرعاية الطبية والسجلات سليمة مما سمح للعلماء لاحقًا بدراسة تأثير المجاعة على صحة الإنسان. ما وجدوه هو أن الأطفال الذين كانوا في الرحم أثناء المجاعة عانوا من زيادة مدى الحياة في فرصهم في تطوير مشاكل صحية مختلفة مقارنة بالأطفال الذين تم تصورهم بعد المجاعة. الفترة الأكثر حساسية لهذا التأثير كانت الأشهر القليلة الأولى من الحمل. وهكذا ، يبدو أن شيئًا ما يحدث مبكرًا في الرحم ويمكن أن يؤثر على الفرد لبقية حياتهم.

يمكن أن تنتقل التأثيرات فوق الجينية أحيانًا إلى الأحفاد

والأكثر إثارة للدهشة هو أن بعض البيانات تشير إلى أن أحفاد النساء اللائي كن حوامل خلال شتاء الجوع يعانون من بعض هذه التأثيرات. مما ناقشناه بالفعل ، يشير هذا بقوة إلى آلية جينية. في الواقع ، يستمر البحث مع عائلات Hunger Winter الهولندية ، وهناك دراسة حديثة تبحث في الجين IGF2 وجدت مستويات أقل من علامة الميثيل في الحمض النووي لهذا الجين لدى الأفراد الذين تعرضوا للمجاعة قبل الولادة. بالرغم ان IGF2 قد لا يكون هو نفسه متورطًا في زيادة خطر الإصابة بسوء الصحة لدى هؤلاء الأشخاص ، فإنه يُظهر أن التأثيرات اللاجينية (أي تقليل عدد علامات الميثيل على جينات معينة) التي يتم إنتاجها قبل الولادة يمكن أن تستمر لعقود عديدة. وجدت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أيضًا أن النظام الغذائي للأم يمكن أن يكون له تأثيرات على نسلها. على سبيل المثال ، يؤدي إطعام الأغنام بنظام غذائي يفتقر إلى أنواع الطعام اللازمة لصنع مجموعات الميثيل إلى نسل ذي أنماط متغيرة من مثيلة الحمض النووي والتي لديها معدلات أعلى من المتوقع لمشاكل صحية معينة.

علم التخلق والطبع ، لماذا لا تكون الجينات من الأب والأم متكافئة دائمًا

لدينا جميعًا 23 زوجًا من الكروموسومات في خلايانا. لكل زوج واحد من الأم والآخر من الأب. وبالتالي ، فإننا نرث نسخة واحدة من كل جين من كل والد ونفترض عمومًا أن وظيفة الجين لا تعتمد على الوالد الذي جاء منه. ومع ذلك ، فإن الأمور مختلفة بالنسبة للجينات المطبوعة. بالنسبة لهذه الجينات ، تكون نسخة الأم أو الأب من الجين نشطة ، بينما تظل النسخة الأخرى صامتة. هناك ما لا يقل عن 80 جينًا مطبوعًا في البشر والفئران ، يشارك الكثير منها في نمو الجنين أو المشيمة. كيف يمكن إيقاف نسخة واحدة من الجين بينما يتم تشغيل النسخة الأخرى في نفس الخلية؟ الجواب هو علم التخلق. ربما يكون الجين المطبوع الأكثر دراسة هو IGF2(أنظر فوق). جزء واحد من IGF2 تعمل كمفتاح. إذا تم ميثلة الحمض النووي هنا ، فإن IGF2 يمكن التعبير عن الجين. يتم ميثلة المفتاح فقط في نسخة أبي من الجين ولذا يتم التعبير عن هذه النسخة فقط ، في حين أن نسخة الأم صامتة. يُعتقد أن هذا المفتاح قد تم إعداده في الأمشاج (البويضات والحيوانات المنوية) ، لذا فمنذ البداية ، تم تصنيف الجينات المستلمة من الأم وتلك من الأب بشكل مختلف باستخدام العلامات اللاجينية وبالتالي فهي ليست متكافئة.

الطبع والاضطرابات النفسية

إن متلازمات أنجلمان وبرادر ويلي هما حالتان وراثيتان مختلفتان لهما أعراض مختلفة ، وكلاهما ناجم عن فقدان جزء من الكروموسوم 15. والأطفال الذين يرثون نسخة واحدة من هذا الكروموسوم الخاطئ يصابون إما بمتلازمة أنجلمان أو برادر ويلي ، على الرغم من وجود نسخة طبيعية من الكروموسوم من والدهم الآخر. إذن كيف تؤدي نفس الطفرة (فقدان جزء من الكروموسوم 15) إلى هاتين الحالتين المختلفتين؟ تكمن الإجابة في اكتشاف أن هذه القطعة المعينة من الكروموسوم 15 تحتوي على عدد من الجينات المطبوعة ، لذلك يتم التعبير عن نسخة الأب أو الأم فقط من هذه الجين ، ويعتمد ظهور المتلازمتين على ما إذا كان الحذف في الأم أو الأم. كروموسوم موروث أبويًا. عندما يتم توريث الكروموسوم الخاطئ من الأب ، لا توجد نسخة وظيفية من الجينات المطبوعة التي تم إيقاف تشغيلها على كروموسوم الأم 15 والنتيجة هي متلازمة أنجلمان والعكس صحيح لمتلازمة برادر ويلي. هذا يختلف تمامًا عن معظم الحالات الوراثية مثل التليف الكيسي ، حيث لا يظهر التأثير على النمو أو الصحة إلا عندما يتم توريث الجين أو الجينات الطافرة من كلا الوالدين.

الأولاد مقابل البنات ، كيفية فصل كروموسوم كامل

القليل من علم الوراثة الذي يعرفه معظمنا هو ما يجعل الصبي ولدا والفتاة فتاة. إنه الكروموسومات X و Y. في بداية وجودنا ، حصل كل منا على كروموسوم X واحد من أمهاتنا عبر البويضة ، وبينما تلقت الفتيات كروموسوم X آخر من آبائهن ، عن طريق الحيوانات المنوية ، حصل الأولاد على كروموسوم Y. يوجه كروموسوم Y الموجود في خلايا الجنين الذكري التطور إلى صبي ، بينما يتطور جنين الأنثى مع اثنين من الكروموسوم X ولا يوجد Y إلى فتاة. الآن ، قد تلاحظ وجود خلل هنا. لدينا جميعًا اثنين من كل الكروموسومات الأخرى ، ولكن بالنسبة للكروموسومات الجنسية (X و Y) ، فإن الفتيات لديهن Xs بينما الأولاد لديهم X واحد فقط (و Y). بينما يحتوي كروموسوم Y على عدد قليل من الجينات ، معظمها منخرط في "الذكورة" ، يحتوي الكروموسوم X على عدد قليل جدًا من الجينات المشاركة في عمليات مهمة مثل رؤية الألوان ، وتجلط الدم ، ووظيفة العضلات. من أجل زيادة "جرعة" جينات الكروموسوم X بين الخلايا الذكرية والأنثوية ، يتم إيقاف كروموسوم X بأكمله في الخلايا الأنثوية. هذا يسمى تعطيل الكروموسوم X ويحدث في وقت مبكر جدا من الرحم. في هذه العملية ، تقوم الخلايا بإيقاف تشغيل كروموسوم X الخاص بالأب أو كروموسوم الأم بشكل عشوائي ، بحيث يكون جسدها عندما تولد طفلة خليطًا أو وهميًا من الخلايا حيث يتم إيقاف تشغيل الكروموسوم X الخاص بالأم أو الأب. الطريقة التي يحدث بها ذلك تتضمن نوع العلامات اللاجينية التي ناقشناها ، ومن المعروف منذ عقود أن الخلايا الأنثوية تحتوي على كروموسوم X مضغوط للغاية يسمى جسم بار والذي يمكن رؤيته تحت المجهر ، وهذا هو كروموسوم X غير النشط. .

حالة قطة السلحفاة

من المحتمل أننا جميعًا على دراية بقطط السلحفاة ومعاطفها المرقطة مع بقع من الفراء البرتقالي والأسود. ما قد لا تعرفه هو أن جميع القطط التي تحمل هذا النوع من المعطف تقريبًا من الإناث! والسبب في ذلك هو أن جين لون المعطف يقع على كروموسوم X الخاص بالقطط. هناك نسختان من هذا الجين ، تسمى "O" و "o" أحدهما يعطي فرو الزنجبيل والآخر يعطي اللون الأسود. ينتج عن نسختين من نفس الإصدار في قطة أنثى فراء زنجبيل أو أسود على التوالي ، لكن نسخة واحدة من كل منهما تعطي تأثير صدف السلحفاة. هذا يرجع إلى تعطيل الكروموسوم X. يتكون جلد هذه القطط من بقع من الخلايا حيث يتم تعطيل الكروموسوم X للأم أو الأب. ينتج عن هذا الجلد مع تشغيل الجين O وإسكاته في بعض البقع (الفراء البرتقالي) وجين o وإسكات O في بقع أخرى (الفراء الأسود) ، ومن هنا نمط صدف السلحفاة. نظرًا لأن القطط الذكور لديها كروموسوم X واحد فقط ، ولا يوجد تعطيل للكروموسوم X ، فهي إما برتقالية أو سوداء في كل مكان.

الوراثة اللاجينية ، هل يمكن أن تنتقل الحالات اللاجينية من جيل إلى آخر؟

كما رأينا من مثال الدودة المستديرة ، يمكن أحيانًا تمرير التأثيرات اللاجينية (في هذه الحالة العمر الطويل) من جيل إلى آخر ، على الرغم من أن التأثيرات يبدو أنها تستمر فقط لبضعة أجيال. هل توجد أمثلة حيث تنتقل التأثيرات اللاجينية إلى الأجيال اللاحقة في البشر أو الثدييات الأخرى؟ هناك بعض الأدلة على أن تأثيرات شتاء الجوع الهولندي قد أثرت على أحفاد النساء اللاتي كن حوامل أثناء المجاعة. وبالمثل ، في دراسة أجريت على سكان سويديين شماليين في القرن التاسع عشر عانوا من دورات مجاعة ووفرة ، يبدو أن كمية الطعام المتاحة أثرت على صحة الجيل التالي وطول عمرهم.

يمكن تحديد لون الشعر في الفأر عن طريق التأثير اللاجيني

ولعل أفضل مثال معروف للتأثيرات اللاجينية عبر الأجيال يقدمه الفأر Agouti الجين. يتحكم هذا الجين في لون الشعر ، ويتم تشغيله في الوقت المناسب تمامًا في خلايا بصيلات الشعر لإنتاج شريط أصفر في الشعر الغامق ، مما يؤدي إلى ما يسمى بطبقة agouti. لكن الفئران مع نوع معين من Agouti يسمى الجين آفي لها معاطف في أي مكان بين النمط الأصفر والظلام العادي (agouti) للفئران من النوع البري. كما تصاب الفئران الصفراء بالسمنة وتعاني من مشاكل صحية أخرى. لذلك آفي يبدو أن للجين تأثير متغير (في الواقع آفي تمثل متغير أصفر). لقد حيرت طريقة عمل هذا علماء الوراثة لسنوات ، لكن يمكننا الآن التعرف على هذا على أنه تأثير جيني. يحدث الفراء الأصفر بسبب آفي نسخة من Agouti الجين لديه ضوابط خاطئة ويتم تشغيله طوال الوقت. ومع ذلك ، غالبًا ما تُضاف علامات الميثيل إلى تسلسل التحكم الخاطئ في الحمض النووي وهذا يميل إلى إيقاف تشغيل الجين ، مما يؤدي إلى ظهور الفراء agouti المرقط أو الداكن في الفئران الفردية. ولدت الجراء لسدود مع آفي يتراوح لون الجين من الأصفر إلى الغامق ، ولكن النسبة تعتمد على لون معطف أمهات الأمهات من الإناث الغامقة (agouti) وهي أكثر عرضة لاحتواء الجراء الداكنة. علاوة على ذلك ، لوحظ وجود نسبة أعلى من النسل الداكن إذا كان لون الأم والجدة داكنًا. لذا فإن التلوين agouti ، والذي يتم تحديده جينيًا (من خلال عدد علامات الميثيل على آفي الجين) إلى حد ما ، ينتقل من جيل إلى آخر.

لا تحمل البويضات والحيوانات المنوية عادة التأثيرات فوق الجينية

على الرغم من أنه يمكننا العثور على حالات حيث تستمر التأثيرات اللاجينية على ما يبدو من الآباء إلى الأبناء ، إلا أن هذا ليس هو الحال عادةً ويتم إعادة تعيين جميع المفاتيح أو العلامات اللاجينية تقريبًا في الخلايا الجرثومية (البويضات والحيوانات المنوية) وفي المراحل المبكرة جدًا من تطور الجنين. في الواقع ، إذا لم يكن الأمر كذلك ، فإن التطور المذهل للبويضة المخصبة إلى مخلوق مكتمل التكوين سيكون أمرًا مستحيلًا.

الانتقال من بويضة مخصبة إلى إنسان مكتمل التكوين ، كل هذا موجود في جينوم (epi)

لقد وصفنا حتى الآن بعض الحالات المحددة للتنظيم اللاجيني ، لكننا نعلم الآن أن علم التخلق بمعناه الواسع ، (كيف يتم التعبير عن الجينات واستخدامها ، بدلاً من تسلسل الحمض النووي للجينات نفسها) هو أمر أساسي لكيفية تمكن البويضة المخصبة في النهاية ينتج كائنًا كاملًا وكيف أن خلايا ، دعنا نقول بشرتك ، تظل خلايا جلدية وتختلف عن خلايا دماغك ، على الرغم من احتوائها على نفس الجينات تمامًا. بعد فترة وجيزة من الإخصاب ، يتكون الجنين البشري النامي من كرة من الخلايا تسمى الخلايا الجذعية الجنينية. كل من هذه الخلايا لديها القدرة على إنتاج أي نوع من أنواع الخلايا في الجسم مع نمو الجنين (على سبيل المثال ، خلايا المخ أو خلايا الجلد أو خلايا الدم). على النقيض من ذلك ، بعد 9 أشهر عندما يولد الطفل ، تلتزم معظم الخلايا التي يتكون منها جسده بأن تكون نوعًا معينًا من الخلايا ذات وظائف محددة. لذلك عندما تنقسم الخلايا ، تتطور كرة الخلايا الجذعية الجنينية تدريجياً إلى جميع أنواع الخلايا وهياكل الطفل عند الأوان. ولكي يحدث هذا ، يجب تشغيل أو إيقاف تشغيل آلاف الجينات في الأوقات المناسبة تمامًا وفي الخلايا الصحيحة أثناء نمو الجنين. على سبيل المثال ، الجينات التي تصنع بروتين الكيراتين الليفي الذي يمنح بشرتنا قوتها ، يتم تشغيلها فقط في خلايا الجلد وليس في الدماغ النامي والجينات المطلوبة لتطور خلايا الدماغ وجعل ترابطها في الدماغ ولكن ليس في الجلد.

أثناء التطور ، يجب تشغيل الجينات "تشغيل" و "إيقاف". تساعد العلامات فوق الجينية في ذلك

يتعلق مجال كبير جدًا من البحث اليوم بكيفية عمل كل هذا الجين الذي يعمل على إيقاف التشغيل ، ويستخدم جزء كبير من هذه العملية العلامات الكيميائية اللاجينية ، خاصة علامات الأسيتيل والميثيل هيستون. من أجل أن تكون هذه الخلايا الجذعية الجنينية قادرة على إنتاج جميع الأنواع الأخرى من الخلايا ، يتم (تقريبًا) إعادة ضبط مفاتيحها اللاجينية بالكامل مقارنة بالخلايا البالغة. لقد وضعت "تقريبًا" بين قوسين كما نعلم من الجينات المطبوعة والوراثة اللاجينية عبر الأجيال أن هناك استثناءات.

علم التخلق ، النعجة دوللي والأصدقاء

في فبراير 1997 ، أصبحت خروف تدعى دوللي أشهر مثال على نوعها ، حتى أنها أصبحت لفترة وجيزة من المشاهير في التلفزيون. سبب شهرتها هو أنها كانت أول حيوان ثديي يتم "تكوينه" من خلال عملية تسمى نقل نواة الخلية الجسدية ، أو بعبارة أخرى أول استنساخ من صنع الإنسان (من صنع الإنسان ليكون متميزًا عن التوائم المتطابقة ، الذين هم طبيعيون الحيوانات المستنسخة). تتطلب العملية التي أدت إلى ولادتها بويضة ناضجة (بيضة غير مخصبة) من أنثى واحدة وخلية عادية من ضرع الخروف الثاني. أولاً ، تمت إزالة النواة (الجزء الذي يحتوي على الحمض النووي) من البويضة. تم إجراء ذلك باستخدام مجهر خاص ، فعلى الرغم من أن البويضات كبيرة جدًا مقارنة بالخلايا الأخرى ، إلا أنها لا تزال صغيرة جدًا بحيث لا يمكن رؤيتها بالعين المجردة. ثم يتم إدخال نواة خلية الضرع في البويضة المستأصلة. وهكذا ، كان لدى دوللي ثلاث "أمهات": المتبرع بالبويضة ، والمتبرع بخلية الضرع والأغنام التي حملت الجنين النامي إلى نهايته. لم يشارك أي أب. على الرغم من أن هذه العملية كانت ، ولا تزال ، غير فعالة للغاية ، إلا أنها كانت أول دليل على أن الجينات من خلية ثديية بالغة يمكن "إعادة برمجتها جينيًا" إلى حالة الخلايا الجذعية الجنينية التي يمكن أن تتطور إلى أي نوع آخر من الخلايا. بعد ذلك تم تطبيق نفس العملية على أنواع أخرى وقد يكون لها استخدامات طبية في توليد الخلايا التي يمكنها إصلاح الأنسجة التالفة بسبب الإصابة أو المرض.

ملخص: مشروع epigenome و ENCODE - "مصادم الهادرونات الكبير" في علم الأحياء

في حين أن مصطلح "الجينوم" يشير إلى تسلسل الحمض النووي الكامل للكائن الحي (ثلاثة مليارات حرف منه للبشر) ، فإن الإيبيجينوم يشير إلى النمط الكامل من التعديلات اللاجينية عبر جميع الجينات ، بما في ذلك علامات الحمض النووي للميثيل ، وعلامات هيستون الميثيل ، وهستون الأسيتيل العلامات والعلامات الكيميائية الأخرى التي لم نذكرها ، في كل نوع خلية من الكائنات الحية. يمثل هذا قدرًا لا يمكن تخيله تقريبًا من المعلومات ، مما يؤدي إلى تقزيم حتى مشروع الجينوم البشري. ومع ذلك ، فإن معرفة الإبيجينوم ضرورية للإجابة الكاملة على بعض أكبر الأسئلة في علم الأحياء مثل: كيف نتطور من كرة من الخلايا المتطابقة إلى كائن حي كامل؟ لماذا نتقدم في العمر وكيف يمكننا فهم أمراض مثل السرطان بشكل أفضل؟ ليس من المستغرب إذن أن يكون علم التخلق والجينوم مجالًا كبيرًا للبحث. تم تضمين بعض الأبحاث في هذا المجال في مشروع ENCODE (موسوعة عناصر الحمض النووي) ، وهو مشروع مستمر لتحديد أنماط العلامات اللاجينية في العديد من أنواع الخلايا المختلفة للجينوم البشري بأكمله (http://genome.ucsc.edu) / ENCODE /). أحيانًا ما يتم تشبيه مشروع ENCODE بمصادم الهادرونات الكبير أو LHC في سويسرا. المصادم LHC هو أكبر قطعة من المعدات العلمية التي تم بناؤها على الإطلاق ، ويهدف علماء الفيزياء بإجراء التجارب إلى استكشاف التفاصيل الأساسية للمادة التي يتكون منها الكون. على الرغم من أن علماء الأحياء ليس لديهم (أو يحتاجون) مثل هذه القطعة المذهلة لأبحاثهم ، فإن الجهد المبذول لفحص تعقيد الإبيجينوم البشري قد تم تشبيهه بمشروع LHC نظرًا لحجمه وتعقيده وكمية المعلومات التي يتم إنشاؤها .

أخطاء جينية

علم التخلق هو مجال تتزايد فيه معرفتنا العلمية بسرعة. أحد الأشياء التي اكتشفها العلماء هو أن الأخطاء الوراثية اللاجينية شائعة في أمراض مثل السرطان والخلايا المسنة. ونتيجة لذلك ، يقوم العلماء بتطوير الأدوية التي تستهدف الإيبيجينومات المعيبة ، ومن الأمثلة الأولى استخدام مثبطات HDAC ، على غرار المركب الموجود في غذاء ملكات النحل. من دراسة الأنماط الغريبة للوراثة مثل البصمة الجينية ، الصفراء / agouti آفي الفأر ، والقطط المكونة بالكامل من ذبل السلحفاة وغيرها من الظواهر ذات الصلة ، اكتشف علماء الأحياء طبقة جديدة كاملة من المعلومات التي تقع "على قمة" تسلسل الحمض النووي لجيناتنا. تشرح هذه الاكتشافات الجديدة هذه الملاحظات المحيرة السابقة ، ولكن لديها أيضًا إمكانات كبيرة لفهم وعلاجات جديدة للأمراض البشرية.


كشف الباحثون عن خلل في إبيجينوم الحيوانات المنوية الذي يؤدي إلى العقم عند الذكور

ملطخة الحيوانات المنوية البشرية لاختبار جودة السائل المنوي في المختبر السريري. الائتمان: Bobjgalindo / ويكيبيديا

يعاني واحد من كل ثمانية أزواج من صعوبة في الإنجاب ، وحوالي ربع هذه الحالات ناتجة عن عقم غير مبرر عند الذكور. على مدى العقد الماضي ، ربطت الأبحاث هذا العقم بعيوب الحيوانات المنوية التي تفشل في "طرد" بروتينات تسمى الهيستونات من الحمض النووي أثناء التطور. ومع ذلك ، فإن الآليات الكامنة وراء هذا الإخلاء ومكان حدوث ذلك في الحمض النووي للحيوانات المنوية ظلت مثيرة للجدل وغير واضحة.

الآن ، أظهر الباحثون في Penn Medicine ، باستخدام أحدث أدوات تسلسل الحمض النووي على نطاق الجينوم ، المواقع الجينية الدقيقة لتلك الهستونات المحتجزة ، بالإضافة إلى الجين الرئيسي الذي ينظمها. تم نشر النتائج في الخلية التنموية.

أخذ الباحثون خطوة إلى الأمام ، ابتكروا نموذجًا جديدًا للفأر مع نسخة متحورة من الجين ، Gcn5 ، والذي يسمح للباحثين بتتبع العيوب في الحيوانات المنوية عن كثب من المراحل المبكرة من نمو الحيوانات المنوية من خلال الإخصاب وما بعدها. هذه خطوة مهمة إلى الأمام لأنها يمكن أن تؤدي إلى فهم أفضل ليس فقط للعقم عند الرجال - وطرق عكسه - ولكن أيضًا الطفرات الجينية المشتبه بها التي يتم نقلها إلى الجنين من الذكور إما بشكل طبيعي أو من خلال الإخصاب في المختبر.

تلعب الوراثة اللاجينية ، وهي العوامل التي تؤثر على جينات الكائن الحي غير المشفرة في الحمض النووي ، دورًا قويًا في تكوين الحيوانات المنوية والبويضات.

قال المؤلف الأول لاسي ج. كبير مؤلفي مختبر الدراسة ، Shelley L. Berger ، دكتوراه ، أستاذ جامعي Daniel S. Och في أقسام الخلية وعلم الأحياء التطوري وعلم الأحياء ، ومدير معهد Penn Epigenetics. "One explanation for persistent problems is histones being in the wrong location, which may affect sperm and then early development. Now, we have a really good model to study what happens when you don't get rid of the histones appropriately in the sperm and what that may look like in the embryo."

Healthy sperm lose 90 to 95 percent of histones, the main proteins in chromatin that package DNA and turn genes on and off, and replace them with protamines, which are smaller proteins able to properly pack the DNA into tiny sperm. Given the role of retained histones in infertility and embryonic development, there is great interest in determining the genomic locations so they could potentially be utilized for further study and ultimately treatment.

Past studies have produced conflicting results on the whereabouts of histones. A technology known as MNase-sequencing that uses an enzymatic reaction to pinpoint location has placed the retained histones on important gene promotors. Other studies with the same approach found histones at DNA repeats and placed in so-called "gene deserts," where they play less of a role in regulation.

"There has been controversy in the field trying to understand these discrepant data," Luense said. "In this new study, we found that both of these previously described models are correct. We find histones on genes that appear to be important for embryo development, but we also find them at repetitive elements, places that do need to be turned off and to prevent expression of these regions in the embryo."

The researchers applied a technology known as ATAC-sequencing, a more precise and faster approach, to track waves of histones at unique sites across the genome during the early and late stages of sperm development in mice. ATAC-seq can identify parts of the genome open and closed—in this case, regions that retain the sperm histones—and then make a cut and tag the DNA, which can then be sequenced.

In the mouse models created with the mutated Gcn5 gene, the researchers found these mice to have very low fertility. The researchers also showed that retained histones in normal mice sperm correlated with histone positions in very early embryos, supporting the hypothesis that paternal histones transfer epigenetic information to the next generation.

Having this type of mutant model gives scientists a tool to closely study the mechanisms underlying the mutated sperm's trajectory and understand what effect it may have on the embryo and in development. It also opens an opportunity to study potential therapeutic targets.

"Right now, the burden of IVF and other assisted-reproductive technologies fall on women. Even it's the male factor, it's still women who have to go through hormone injections and procedures," Berger said. "Now imagine being able to apply epigenetic therapeutics to change the levels of histones and protamines in males before embryogenesis? That's one of the questions we want to explore and this model will allow us to move toward that direction."

There are numerous available epigenetic drugs used to treat cancer and other diseases. Given their mechanisms, treating sperm with drugs to increase histone eviction is one potential route to explore.

Limitations with human embryos in science have led to a lack of overall research on infertility and the role of the father's epigenome on embryo development, which underscores the importance of studies such as this, the researchers said.

"There are a lot different factors that can alter the sperm epigenome: diet, drugs, alcohol, for example," Luense said. "We are just now starting to understand how that can affect the child and affect development. These initial, basic studies that we are doing are critical, so we can better understand what's driving these epigenetic mutations."


For more information about the epigenome:

The National Institutes of Health (NIH) offers the NIH Roadmap Epigenomics Project, which provides epigenome maps of a variety of cells to begin to assess the relationship between epigenomics and human disease.

Human Epigenome Toolset from Baylor College of Medicine allows for comparison of the epigenomes of many species and cell types.

Ongoing research is being done with the International Human Epigenome Consortium.

The University of Utah provides an interactive epigenetics tutorial.

The National Human Genome Research Institute provides a fact sheet on Epigenomics.

Many tools for understanding epigenomics are available through the NIH Common Fund Epigenomics Project.


شاهد الفيديو: Stop doing drugs misbruiking (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Goltisida

    يوافق ، الرسالة جيدة جدا

  2. Meztikasa

    هذه المسألة من يديك!



اكتب رسالة