معلومة

اللدونة بين الخلايا العصبية الاستثارة والمثبطة؟

اللدونة بين الخلايا العصبية الاستثارة والمثبطة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كل ما تعلمته عن اللدونة المشبكية يتعلق فقط بالمشابك بين الخلايا العصبية المثيرة. على سبيل المثال ، تحتوي جميع الخلايا العصبية الهرمية (المثيرة) في القشرة المخية على مشابك بلاستيكية فيما بينها ، ولكن على حد علمي لا توجد نقاط تشابك بلاستيكية بين الخلايا العصبية الهرمية وعصباتها الداخلية المثبطة.

لذا لدي فضول ، هل هناك أي مشابك بلاستيكية بين الخلايا العصبية المثبطة والمثيرة؟


تم الإبلاغ عن أشكال مختلفة من اللدونة للمشابك المثبطة والمثيرة أيضًا. انظر الشكل أدناه من [Woodlin et al. 2003].

  • قرص Holmgren CD ، Zilberter Y (2001) يؤدي النشاط المفاجئ المتزامن إلى إحداث تغييرات طويلة الأمد في تثبيط الخلايا الهرمية القشرية الحديثة. J Neurosci 21: 8270-7

  • Woodin MA ، Ganguly K ، Poo MM (2003) يقوم النشاط المتزامن قبل وبعد المشبكي بتعديل نقاط الاشتباك العصبي GABAergic بالتغييرات بعد المشبكي في نشاط الناقل Cl. الخلايا العصبية 39: 807-20


العواقب الوظيفية لللدونة المثبطة: التوازن ، وتوازن تثبيط الإثارة وما بعدها

تتضمن نماذج الشبكات الحسابية بشكل متزايد اللدونة المشبكية المثبطة.

يمكن أن تؤدي اللدونة المثبطة إلى استقرار ديناميكيات الشبكة على الرغم من اللدونة المثيرة.

يمكن أن تحافظ اللدونة المثبطة على توازن الإثارة والتثبيط.

تشكل اللدونة المثبطة الشكل الانتقائي والاستجابة الزمنية للخلايا العصبية الحسية.

علم الأعصاب الحسابي له تقليد طويل الأمد في التحقيق في عواقب اللدونة المشبكية المثيرة. في المقابل ، لا تزال وظائف اللدونة المثبطة غامضة إلى حد كبير ، لا سيما بالنظر إلى التنوع المحير للعصبونات الداخلية في الدماغ. هنا ، نراجع التطورات الحسابية الحديثة التي تقدم اقتراحات أولية للأدوار الوظيفية لللدونة المثبطة ، مثل الحفاظ على توازن تثبيط الإثارة ، واستقرار ديناميكيات الشبكة المتكررة وعلاقة الديكور بالاستجابات الحسية. لا يزال هذا المجال في مهده ، ولكن بالنظر إلى الهيكل النظري الحالي لللدونة المثيرة ، فمن المرجح أن ينضج بسرعة ويقدم رؤى مهمة في التنظيم الذاتي للدوائر المثبطة في الدماغ.


البوابات العنقودية المثبطة المتخصصة اللدونة في تعلم الخوف

هل بدأ قلبك يتسابق يومًا ما عند التفكير بموعد نهائي قادم للعمل؟ أو هل جعلك مشهد جسم مجهول في غرفة مظلمة تقفز؟ حسنًا ، ربما يمكنك أن تشكر اللوزة على ذلك.

تعتبر بنية الدماغ الصغيرة على شكل لوز أساسية لكيفية إدراكنا للخوف ومعالجته. عندما نبدأ في تعلم ربط الخوف بالإشارات الموجودة في بيئتنا ، يتم تغيير الروابط العصبية داخل اللوزة بشكل ديناميكي في عملية تسمى اللدونة المشبكية. على الرغم من أن هذه الآلية الفسيولوجية مهمة لتسهيل تعلم الخوف ، فقد تمت دراستها في الغالب في سياق الخلايا العصبية المثيرة داخل اللوزة. لا يُعرف الكثير عن الدور الذي تلعبه الخلايا المثبطة.

في منشور حديث في تقارير الخلية، يتعمق علماء MPFI من Bolton Lab في جزء متخصص من الدوائر المثبطة في اللوزة ، والمعروفة باسم مجموعة الخلايا القمية المقسمة (apITC). من خلال تمييز هذه المجموعة الصغيرة ولكن المميزة من الخلايا ، اكتشف مختبر بولتون اتصالًا غنيًا وقدرة فريدة إلى حد ما على تعديل اللدونة في اللوزة.

يوضح دوجلاس أسيد ، دكتوراه ، المؤلف الأول وباحث ما بعد الدكتوراة السابق في مختبر بولتون: "ما جذب انتباهنا حقًا هو حقيقة أنه لم يُعرف سوى القليل نسبيًا عن وظيفة apITC أو الدوائر الضامة". "عند العمل مع منطقة دماغية غير معروفة نسبيًا ، فهذه لعبة من المدخلات والمخرجات. أولاً ، عليك تحديد ما يتصل بمجموعة الخلايا العصبية وما يتصل بها ، ثم تقييم الدور الوظيفي الذي تلعبه الدوائر."

بدأ معمل بولتون تحقيقاته من خلال توصيف الاتصالات الواردة إلى apITC واختبارها وظيفيًا. أولاً ، استخدم الفريق تقنية عالية التخصص تسمى التتبع أحادي المشبك لتحديد الشركاء قبل المشبكي بشكل انتقائي. بمجرد تحديده ، استخدم الباحثون مزيجًا من التحفيز البصري الوراثي قبل المشبكي (تنشيط الضوء) والفيزيولوجيا الكهربية بعد المشبكية للتحقق من أن الاتصالات كانت وظيفية.

"لقد تمكنا من كشف عدد من المدخلات المتنوعة لهذه الكتلة الخلوية الفريدة ، بدءًا من المناطق المهمة للذاكرة مثل القشرة المخية الداخلية إلى مناطق المعالجة الحسية مثل المهاد" ، يوضح الدكتور أسيد. "من بين هذا التنوع ، برز اثنان من المدخلات البارزة من المهاد بسبب قوتهما النسبية مقارنة بالصلات الأخرى التي اختبرناها وكذلك أصلهما في مناطق المهاد المعروفة بمشاركتها في تعلم الخوف."

نشأت الروابط القوية مع apITC من منطقتين من المهاد ، النواة الركبية الوسطى (MGm) والنواة الخلفية داخل الصفيحة (PIN). أظهر العمل السابق أن MGm و PIN هما مراكز معالجة مهمة للمعلومات السمعية والحسية الجسدية ، على التوالي. في سياق تعلم الخوف ، ترسل المدخلات من المهاد معلومات حسية مرتبطة بالخوف إلى اللوزة ، والتي تدمج الخوف وتربطه بإشارات معينة من البيئة.

لدراسة ما إذا كانت هذه المعلومات الحسية تتدفق عبر apITC مهمًا لتعلم الخوف ، درس علماء MPFI التغييرات في هذه الروابط المشبكية في الفئران مباشرة بعد التدريب السلوكي. خضعت مجموعة من الفئران لتكييف الخوف الكلاسيكي وتغيرات مدفوعة بالسلوك ثم تم تقييمها باستخدام علامات ما قبل وما بعد التشابك من أجل اللدونة. ومن المثير للاهتمام ، أن الفريق وجد علامات مهمة على تقوية التشابك العصبي في المدخلات الحسية لـ apITC بعد تعلم الخوف عند مقارنته بالحيوانات الضابطة.

"عادةً ، عندما تكون نقاط الاشتباك العصبي مهمة لسلوك معين ، يتم تقوية روابطها أثناء التعلم ، لذا فإن نتائجنا أبرزت حقًا أهمية هذه الروابط الحسية في تعلم الخوف" ، يلاحظ الدكتور أسيد.

لوس أنجلوس هي منطقة من اللوزة التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتعلم الخوف ، والتكامل الحسي المرتبط بالخوف ، وتشكيل الذكريات القائمة على الخوف. استخدم مختبر بولتون التحفيز الكهربائي المتزامن للمدخلات الحسية المهادية والتحفيز البصري الوراثي لمدخلات خلايا apITC إلى LA للكشف عن أن تنشيط apITC يعمل كبوابة لتقليل الاستجابات الحسية الواردة في لوس أنجلوس.

"مع فهم أن apITC مهم للبوابة الحسية وتعلم الخوف ، نظرنا بعد ذلك في نوع التوصيلات النهائية التي يقوم بها apITC لإعطائنا فكرة عن الوظائف المحتملة للكتلة في دائرة الخوف في اللوزة."

تقليديًا ، كان يُعتقد أن الخلايا المثبطة داخل الدماغ تقوم بعمل اتصالات قصيرة المدى للغاية ، تعمل على تعديل الدوائر ديناميكيًا داخل بيئاتها المحلية الخاصة. باستخدام إعادة البناء المحوري ، حدد مختبر بولتون أنه في حين أن معظم وصلات apITC هي ضمانات محورية محلية لمراكز الطاقة الأولية المجاورة أو مشروع إلى منطقة قريبة داخل اللوزة تسمى اللوزة الجانبية (LA). والمثير للدهشة أنهم حددوا أيضًا مجموعة فرعية من الاتصالات طويلة المدى نسبيًا لهياكل دماغية بعيدة ، مما يمثل تحديًا للتفكير الكلاسيكي في الدوائر المثبطة.


علماء البيولوجيا العصبية قادرون على تحفيز مرونة الدماغ باستخدام زرع الخلايا العصبية

يتغير دماغك باستمرار على مدار حياتك. إنها ظاهرة تُعرف باسم لدونة الدماغ ، أو "قدرة الدماغ على تعديل اتصالاته أو إعادة توصيل نفسه" [1]. على المستوى العصبي ، يتميز بالتغيرات في عدد الخلايا العصبية وفي الوصلات بين هذه الخلايا العصبية.

لدونة الدماغ مهمة ، لأنها تسمح للدماغ بالتطور والتعلم وإصلاح نفسه بعد أن يعاني من أضرار من أشياء شديدة مثل السكتات الدماغية أو ضربات على الرأس. إنها تتقلب بمرور الوقت. واحدة من الفترات التي يتم فيها زيادة الارتفاع هي فترة لدونة هيمنة العين التي تحدث مرة واحدة في كل من البشر والفئران.

عادة ما تكون مجموعة الخلايا العصبية في القشرة البصرية اليسرى أكثر استجابة للمعلومات الواردة من العين اليمنى والعكس صحيح أيضًا. خلال هذه الفترة الحرجة من اللدونة المهيمنة على العين ، فإن الحرمان من الرؤية في عين واحدة ، كما هو الحال عندما تكون العين مغلقة لفترة طويلة من الوقت ، يؤدي إلى تغيير مهم في استجابة جزء من الدماغ عادة ما يكون أكثر استجابة لـ العين المغلقة باتجاه العين المفتوحة. في الفئران ، تصل هذه الفترة إلى ذروتها بعد أربعة أسابيع تقريبًا من الولادة.

في عام 2010 ، وجد باحثون من مختبر في جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو طريقة للحث على فترة أخرى من اللدونة المهيمنة على العين في الفئران بعد هذه النافذة الفريدة من الزمن ، من خلال زرع الخلايا العصبية للجنين.

لاحظ المؤلف الرئيسي من الورقة حول هذا البحث ، الدكتور ديريك ساوثويل ، الذي كان في وقت الدراسة أنهى برنامج الدكتوراه الخاص به ، أنه قبل بداية الدراسة ، كان معروفًا أن نوعًا معينًا من الخلايا العصبية المثبطة يمكن أن يعيش وينتشر في دماغ المضيف عند الزرع. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن هذه الخلايا العصبية المزروعة قادرة على تكوين روابط مع الخلايا العصبية للمضيف. وصف الدكتور ساوثويل الغرض من هذه الدراسة ، بمحاولة فهم "تأثيرات هذه الخلايا المزروعة على اللدونة في الدماغ المتلقي".

وجد الباحثون ، من خلال تقييم لدونة هيمنة العين قبل وبعد أربعة أيام من الحرمان البصري في عين واحدة ، أن زرع الخلايا العصبية المثبطة للجنين في الفئران كان قادرًا على خلق فترة جديدة من اللدونة المهيمنة على العين في تلك الفئران نفسها. . حدث هذا بمجرد وصول الخلايا المزروعة إلى العمر الذي تحدث فيه الفترة بشكل طبيعي ، عندما كان عمرها حوالي 33 إلى 35 يومًا ، حتى عندما كان المضيف أكبر سنًا. اكتشف فريق البحث أيضًا من خلال تصوير الإشارات الجوهرية ، وهي تقنية تستخدم لتسجيل النشاط العصبي ، أن الخلايا العصبية المثبطة المزروعة قد هاجرت في قشرة الدماغ بعد الزرع وأنهم كانوا قادرين على تطوير خصائص الخلايا العصبية المثبطة الناضجة.

وقد تبين أيضًا أن هذه الخلايا العصبية المثبطة المزروعة تزيد احتمالية قيامها بثلاث مرات أكثر من الخلايا العصبية المثبطة للمضيف بإجراء اتصالات مع الخلايا العصبية المثيرة للمضيف ، حتى لو كانت هذه الروابط تبلغ حوالي ثلث قوة الاتصالات بين مضيف ومضيف.

تمثيل العلاقة بين الخلايا العصبية المثبطة المزروعة والخلايا العصبية الاستثارية للمضيف (يسار) مقارنة بالوصلات بين الخلايا العصبية المثبطة والمثبطة للمضيف (يمين).

لاحظ الباحثون أن قدرة الخلايا العصبية المزروعة ، من خلال تعديل الإشارات المثبطة على نطاق واسع في دماغ المضيف ، قد تكون السبب في تمكنهم من إحداث فترة جديدة من اللدونة المهيمنة على العين.

كانت الاستنتاجات من هذه الورقة أنه يمكن استخدام زرع الخلايا العصبية المثبطة كوسيلة للحث على مرونة الدماغ ، وربما حتى كإعداد تجريبي جديد للبحث حول هذا الموضوع. علاوة على ذلك ، أبرز الدكتور ساوثويل أن هذه النتائج قد أدت إلى اتجاه بحثي طويل الأمد لجميع المشاركين في البحث. يجري حاليًا المزيد من العمل حول الاستخدام العلاجي للحث على اللدونة من أجل تسهيل إصلاح الدماغ لاستعادة الوظيفة الطبيعية للعقول ، على سبيل المثال في علاج اضطراب ما بعد الصدمة.

يعتمد عمل هذه المقالة على:

Southwell DG ، Froemke RC ، Alvarez-Buylla A ، Stryker MP ، Gandhi SP. اللدونة القشرية الناجمة عن زرع الخلايا العصبية المثبطة. العلوم (2010)


الاختلافات في أشكال متعددة من اللدونة قصيرة المدى بين الخلايا العصبية الاستثارية والمثبطة للحصين في الثقافة

النقل المتشابك ديناميكي للغاية ، خاصة خلال فترات النشاط المتكرر. هذه اللدونة التشابكية قصيرة المدى ، الناتجة عن أزواج أو قطارات قصيرة من إمكانات العمل بترددات معتدلة (1-10 هرتز) ، قد تؤدي إلى انخفاض أو تسهيل انتقال متشابك. قمنا بتحليل هذه العمليات في أزواج معزولة ومتشابكة من الخلايا العصبية المثبطة أو الإثارة المزروعة في ثقافات منخفضة الكثافة من الخلايا العصبية في الحصين. أظهرت معظم المشابك المثبطة والمثيرة في هذه الثقافات انخفاضًا في النبض المزدوج ، على الرغم من أن استجابات المشابك المثيرة كانت أكثر تنوعًا وشوهد أحيانًا تسهيلات. مع محفزات الكزاز ، أظهرت المشابك المثبطة اكتئابًا ، لكن المشابك المثيرة أظهرت ذخيرة أكثر ثراءً من السلوكيات ، بما في ذلك الاكتئاب والتيسير. في حين أن العديد من المشابك المثبطة أظهرت اكتئاب ما بعد الكتيتاني بعد القطارات القصيرة من إمكانات الفعل ، أظهرت المشابك المثيرة بدلاً من ذلك تسهيلات ما بعد الكتيتانية. هذا التيسير مصحوب بزيادة في نسبة النبض المقترن ، مما يشير إلى أنه نتيجة آليات ما قبل المشبكي. أخيرًا ، غالبًا ما تعرض المشابك الاستثارة نبضًا مزدوجًا وتسهيلًا كزازيًا للإفراج غير المتزامن ، وهي عملية لم تُشاهد في المشابك المثبطة في هذه الثقافات. من المحتمل أن تكون أوجه التشابه والاختلاف هذه في اللدونة قصيرة المدى التي تظهرها الخلايا المثبطة والإثارة حاسمة لمعالجة المعلومات والتحكم في استثارة الخلايا العصبية ، في كل من الظروف الطبيعية والمرضية ، مثل الصرع.


أساليب

نموذج الشبكة

تتكون الشبكة من 400 جهاز كمبيوتر مجمعة في أربع مجموعات سكانية فرعية من 100 خلية عصبية لكل منها. كل مجموعة سكانية فرعية مشفرة لاتجاه معين. قمنا بمحاكاة 120 من الخلايا العصبية الداخلية الكهروضوئية ، و 120 من الخلايا العصبية الداخلية SST (30 في كل مجموعة سكانية فرعية) ، و 50 عضوًا داخليًا لكبار الشخصيات.

نموذج الخلايا العصبية

تم تصميم الخلايا العصبية على أنها خلايا عصبية مدمجة وتطلق النار تعتمد على التوصيل. تتطور إمكانات الغشاء وفقًا لما يلي:

أين (_ << rm>> ) هي سعة الغشاء ، (_) هو إمكانات الغشاء للخلايا العصبية (أنا ) ، (_ << rm>> ) هو احتمال انعكاس التسرب. (_ << rm>> ) و (_ << rm>> ) هي إمكانات الانعكاس المثيرة والمثبطة. (_ << rm>>) , (_^ << rm>> ) و (_^ << rm>> ) هي التصرفات المتسربة والمثيرة والمثبطة. (_^ << rm>> ) و (_^ << rm>> ) بنسبة (_) عند حدث ارتفاع في الخلايا العصبية المثبطة قبل المشبكية أو المثبطة (ي ) ، والانحلال الأسي مع ثوابت الوقت (< tau> _ << rm>> ) و (< tau> _ << rm>> ) ، على التوالي:

( xi ) عبارة عن ضوضاء بيضاء غاوسية صفرية. المعلمات التي تحدد عملية Ornstein-Uhlenbeck هي ( sigma ) = 2 مللي فولت ووقت الارتباط ( tau ) = 5 مللي ثانية.

عندما تصل إمكانات الغشاء إلى عتبة (_ < theta> ) ، يتم تسجيل حدث ارتفاع وإعادة تعيين إمكانات الغشاء إلى قيمته السكونية (_ << rm>> ) (الجدول 1).

تم توصيل PVs بالإضافة إلى ذلك عبر تقاطعات الفجوة التي تساهم في التيار (_ << rm> ، i> ) إلى RHS من Eq. (1) 54. تيار تقاطع الفجوة من الخلايا العصبية (ي ) إلى الخلايا العصبية (أنا ) هو مجموع تيار السنيكل وتيار العتبة الفرعية. يتناسب تيار العتبة الفرعية مع الاختلاف في إمكانات الغشاء بين الخلايا العصبية (i ) و (j ) ، مع ثابت التناسب (_ << rm>> ). يتم زيادة تيار السنيبلات بمقدار (_ << rm>> ) عند حدث ارتفاع في خلية عصبية ما قبل المشبكية ويتحلل إلى 0 بمقياس زمني (< tau> _ << rm>> ). رياضيا ،

الاتصال

ترتبط الخلايا العصبية من فئات الخلايا المختلفة (E: PC ، P: PV ، S: SST ، V: VIP) بمشابك كيميائية على النحو التالي:

احتمال الاتصال (

_) من السكان (ي ) إلى (أنا ) حيث (أنا ، ي في < ، نص ، > ) بناءً على بيانات من Pfeffer et al. 21 للاتصالات من المجموعات المثبطة ، وعلى بيانات من Hofer et al. 20 للاتصالات من السكان المثيرين. بفيفر وآخرون. يوفر الشكل 21 احتمالات الاتصال ونقاط القوة للوصلات بين الأزواج والمساهمات العصبية الفردية (INCs) المقدرة من التحفيز البصري الوراثي لمجموعات الخلايا بأكملها للوصلات الأخرى. في الحالات التي لم يتم فيها قياس احتمال الاتصال بشكل مباشر ، اخترنا الاحتمال بناءً على INCs على النحو التالي: لـ (

_ << rm

> < rm>>) , (

_ << rm> < rm>>) , (

_ << rm> < rm>> ) و (

_ << rm> < rm

>> ) ، كان INC منخفضًا جدًا ، أي 0 (. 06 ) (أو 0 (. 07 ) لـ (

_ << rm> < rm

>> )). كان للاتصال من VIPs بأجهزة الكمبيوتر (EV) نفس INC لـ 0 (. 06 ) ، لذلك اخترنا نفس احتمالية الاتصال مثل (

_ << rm> < rm>> ) بنسبة 12.5٪. بالنسبة للاتصالات المتبقية ، قمنا بتعيين احتمال الاتصال على 100٪.

الأوزان المشبكية (_) من خلية عصبية (ي ) في السكان (ي ) إلى خلية عصبية (ط ) في السكان (أنا ) تحديد مقدار المواصلات المشبكية (^) و (^) زيادة عند ارتفاع في الخلايا العصبية (ي ). قمنا بتهيئة الأوزان المشبكية بناءً على بيانات الاتصال من Pfeffer et al. 21 للاتصالات من المجموعات المثبطة ، وبناءً على بيانات من المراجع. 20،22،23،24 للوصلات من المجموعات المثيرة إلى المثبطة. تم أخذ عدد الخلايا العصبية في كل مجموعة في الاعتبار ، عند تحديد قوة الاتصال. كانت الاتصالات بين الخلايا العصبية المثيرة في البداية صغيرة وتم أخذ عينات منها من توزيع غاوسي تم اقتطاعه عند 0.

بالنسبة لتقاطعات الفجوة بين PVs ، (< tau> _ << rm>> ) كانت 9 مللي ثانية ، باستثناء الشكل التكميلي 4 ، حيث كانت 3 مللي ثانية. (_ << rm>> ) كان 13 باسكال ، ما لم يذكر خلاف ذلك. تم تصميم التيارات العتبة الفرعية التي تتوسط فيها تقاطعات الفجوة فقط في الشكل التكميلي 9 ، حيث (_ << rm>> ) كان 0.4 نانو ثانية.

المدخلات

تلقت أجهزة الكمبيوتر الشخصية و SSTs واحدًا من أربعة مدخلات (المقابلة لترميز مدخلات الطبقة 4 (L4) لأربعة اتجاهات مختلفة). أنتج كل مدخل L4 قطار سبايك موزع بواسون بمعدل 4 كيلو هرتز أثناء التحفيز المفضل ، و 0 هرتز بخلاف ذلك. تم عرض أحد المحفزات الأربعة لمدة 50 مللي ثانية متبوعة بفجوة تحفيز قدرها 20 مللي ثانية. خلال فجوة التحفيز ، أنتجت جميع مدخلات L4 طفرات بنفس معدل 1.6 كيلو هرتز. كان توصيل المشابك من L4 إلى أجهزة الكمبيوتر 0.28 nS. كانت مواصلات المشابك من L4 إلى SSTs 0.15 nS أثناء التحفيز و 0.165 nS خلال فجوة التحفيز. بالإضافة إلى ذلك ، تلقت أجهزة الكمبيوتر الشخصية وأجهزة الكمبيوتر الشخصية مدخلات أساسية من عملية بواسون بمعدل 4 كيلو هرتز. كانت أوزان أجهزة الكمبيوتر الشخصية 0.13 نانومتر ، و 0.01 نانومتر PVs. تلقى كبار الشخصيات مدخلات من أعلى إلى أسفل أثناء تحفيز الشريط العمودي من مجموعة من 100 خلية عصبية بقوة اتصال 0.2 nS ، والتي تتلقى مدخلات من الطبقة 4 بقوة اتصال 0.3 nS.

الليونة

لكل من اللدونة المثيرة والمثبطة ، اخترنا نموذج STDP الكلاسيكي البسيط 55،56،57

في التنفيذ عبر الإنترنت لهذه القاعدة ، الوزن المشبكي (_) من الخلايا العصبية (ي ) إلى الخلايا العصبية (أنا ) يتم تحديثه عند حدوث طفرات الخلايا العصبية قبل المشبكية أو ما بعد المشبكية وفقًا لما يلي:


خلفية

تواجه الأجهزة العصبية تحديًا دائمًا: كيفية الحفاظ على المرونة والاستقرار في نفس الوقت. يجب أن تظل الدوائر العصبية مرنة للسماح بالتغييرات في الاتصال والقوة التشابكية أثناء التطوير والتعلم. نظرًا لأن التغييرات في الاتصال تدفع الدوائر العصبية بعيدًا عن التوازن ، فإنها تحتاج إلى الحفاظ على النشاط ضمن نطاق العمل وتجنب أقصى درجات السكون والتشبع. يتم الحفاظ على الاستقرار الوظيفي من خلال اللدونة المتجانسة ، والتي يتم تعريفها على نطاق واسع على أنها مجموعة من التغييرات العصبية التي تعيد النشاط إلى نقطة محددة بعد الاضطراب [1،2،3]. حددت الدراسات الحديثة آليات اللدونة الاستتبابية المتنوعة الناتجة عن مجموعة متنوعة من الاضطرابات. تنظم هذه الآليات التوصيلية التغصنية والمحورية للخلايا العصبية ، فضلاً عن استثارتها الذاتية (الشكل 1). بالإضافة إلى الحفاظ على نشاط الخلايا العصبية الفردية ، يمكن أن تعمل اللدونة المتجانسة على مستوى الشبكة لتنسيق التغييرات في الاتصال والاستثارة عبر العديد من الخلايا العصبية لتثبيت وظيفة الدائرة [4] (الشكل 2). غطت العديد من المراجعات الحديثة وظيفة اللدونة التماثلية في الجهاز العصبي الناضج [5،6،7،8]. هنا ، نركز على اللدونة المتجانسة في تطوير الدوائر.

تعمل آليات اللدونة المتجانسة المتنوعة على استقرار نشاط الخلايا العصبية النامية. عندما ينخفض ​​نشاط الخلايا العصبية الفردية إلى أقل من (1 و 2) أو يزيد فوق (3 و 4) ، فإن نقطة الضبط ، والتنظيم المتماثل للقوة المتشابكة (1 و 3) و / أو الاستثارة الذاتية (2 و 4) يعمل على استعادة النشاط الطبيعي. عن طريق زيادة (1) أو تقليل (3) المدخلات المشبكية (على سبيل المثال ، التغييرات في سعة أو تردد mEPSC) ، يمكن تحويل معدل إطلاق خرج الخلايا العصبية لأعلى أو لأسفل إلى النشاط المستهدف (المنطقة الرمادية). عن طريق زيادة (2) أو تقليل (4) الاستثارة الجوهرية (على سبيل المثال ، التغييرات في طول وموقع AIS) ، يمكن تعديل علاقة الإدخال / الإخراج للخلايا العصبية

تعمل اللدونة المتجانسة على مستوى الشبكة على استقرار نشاط الدوائر النامية. يتحقق توازن نشاط الشبكة عن طريق موازنة الإثارة (الأحمر) والتثبيط (الأزرق). يمكن تنظيم القوة المتشابكة والاتصال بطريقة خاصة بنوع الخلية للحفاظ على توازن الشبكة. الأسهم الحمراء لأعلى / لأسفل: زيادة / انخفاض محرك الأقراص الاستثارة لأعلى / لأسفل - الأسهم الزرقاء: زيادة / نقصان القيادة المثبطة

التنظيم المتماثل للاستثارة الذاتية

يتم تحديد استثارة الخلايا العصبية الجوهرية من خلال كثافة وتوزيع ووظيفة القنوات الأيونية ، وتتحكم في كيفية تحويل المدخلات المشبكية إلى مخرجات محتملة للعمل [9]. لقد وجدت العديد من الدراسات علاقة متبادلة بين الاستثارة الجوهرية والمدخلات المشبكية عبر التطور ، والتي تعمل على استقرار النشاط [10 ، 11 ، 12]. مع زيادة المدخلات المتشابكة في التطور Xenopus الدوائر الشبكية والمستقيم ، تنخفض تيارات الصوديوم ، مما يقلل الاستثارة الذاتية [12]. على العكس من ذلك ، إسكات المدخلات المشبكية لتطوير Xenopus الخلايا العصبية السقيفية و ذبابة الفاكهة تزيد الخلايا العصبية الحركية من تيارات الصوديوم والإثارة الذاتية [10 ، 12 ، 13]. تتوسط العديد من الآليات التغييرات الاستتبابية في تيارات الصوديوم. يقلل القمع الترجمي والفسفرة اللاحقة للترجمة الكثافة والاحتمال المفتوح ، على التوالي ، لقنوات Na + ذات الجهد الكهربائي في ذبابة الفاكهة الخلايا العصبية الحركية والخلايا العصبية القشرية للفئران استجابة للنشاط المشبكي المرتفع [11 ، 14 ، 15 ، 16 ، 17].

يمكن للقنوات الأيونية المتعددة في نفس العصبون أن توازن بعضها البعض لتحقيق الاستقرار في النشاط [2 ، 18 ، 19]. على سبيل المثال ، قنوات K + من النوع A شال و شاكر يتم تنظيمها بشكل متبادل في الخلايا العصبية الحركية ذبابة الفاكهة يرقات: شاكر يتم تنظيمه في شال المسوخ و شال يتم تنظيمه في شاكر المسوخ [20]. ومع ذلك ، فإن التعبير التعويضي ليس دائمًا طريقًا ذا اتجاهين في ذبابة الفاكهة المسوخ من قناة المعدل المتأخر K + شب، زيادة التعبير عن قناة K + المعتمدة على Ca 2+ سلو يمنع فرط نشاط العصبونات الحركية ، ولكن فقدان سلو لا يزيد من التعبير عن شب [21]. يمكن للخلايا العصبية أن تنظم بشكل تآزري القنوات الأيونية ذات التأثيرات المعاكسة على الاستثارة لاستعادة النشاط. يؤدي إسكات الخلايا العصبية الهرمية المستزرعة من القشرة البصرية لصغار الفئران باستخدام TTX إلى زيادة تيارات الصوديوم وتقليل التيارات K [22]. أخيرًا ، يمكن أن تختلف الخلايا العصبية من نفس النوع ذات الاستثارة المتشابهة اختلافًا كبيرًا في سلوكها الغشائي ، مما قد يعكس التفاعلات المعقدة بين القنوات الأيونية [23 ، 24 ، 25] (لمزيد من المناقشة ، انظر [26 ، 27]).

كشف الفحص التفصيلي لتوزيع القنوات الأيونية عن دور مهم للجزء الأولي من محور عصبي (AIS) في اللدونة التماثلية الجوهرية. يمكن للتغييرات في طول وموقع AIS ، وهي منطقة متخصصة بها مجموعات من قنوات Na + و K + ذات بوابات الجهد المتضمنة في توليد الارتفاع ، مواجهة تأثيرات الحرمان الحسي أو التحفيز الضوئي [28،29،30،31]. في الفئران ، يؤدي فتح العين في اليوم 13-14 بعد الولادة إلى تقصير AIS للخلايا العصبية الهرمية في القشرة البصرية [32 ، 33]. معًا ، يمكن أن تؤدي التعديلات في كثافة قناة الأيونات وتوزيعها ووظيفتها ، الناتجة عن التغييرات في النسخ والترجمة والتعديلات اللاحقة للترجمة والاتجار ، إلى تغيير الإثارة الجوهرية وتغييرات التوازن في المدخلات المتشابكة للحفاظ على توازن النشاط [9 ، 34 ، 35 ، 36].

التنظيم المتماثل لقوة وعدد المشبك

يمكن أن تنظم اللدونة المتجانسة قوة التشابك قبل وبعد المشبكي ، ويمكن أن يتغير موقع التعبير المهيمن أثناء التطور. في المراحل المبكرة من تكوين الشبكة ، تزداد سعة التيار المثير بعد المشبكي المصغر (mEPSC) عندما يتم حظر توليد السنبلة في ثقافات الخلايا العصبية القشرية والحصينية (أي قمع الاستثارة الجوهرية) ، مما يدل على التغيرات ما بعد المشبكي في تراكم مستقبلات AMPA [37]. في مراحل لاحقة ، تمت إضافة التنظيم قبل المشبكي لإطلاق الحويصلة وإعادة التدوير ، وتزداد ترددات mEPSC جنبًا إلى جنب مع سعة mEPSC عندما يتم حظر توليد السنبلة [37 ، 38]. يشير هذا إلى حدوث تحول تنموي في القدرة على اللدونة المتجانسة قبل وبعد المشبكي [37]. كما لوحظ التحكم المتماثل في القوة التشابكية في الجسم الحي [39 ، 40]. يعتمد مدى موقع التحكم هذا والتعبير عنه على نضج الدائرة [41،42،43،44،45]. تقتصر اللدونة المتشابكة المتجانسة في الطبقتين 4 و 6 من القشرة البصرية الأولية الناتجة عن الحرمان البصري على فترة حرجة مبكرة (يوم ما بعد الولادة من 16 إلى 21) [42 ، 43]. في وقت لاحق ، ينتقل التنظيم التماثل الساكن لسعات mEPSC إلى الطبقات 2/3 ، حيث يستمر في مرحلة البلوغ [42 ، 44]. يبقى الغرض من هذا التحول في اللدونة الاستتبابية عبر الطبقات القشرية غير معروف [41]. قمع النشاط المزمن عن طريق التسريب داخل الجمجمة لمانع قناة Na + TTX أو حاصرات مستقبلات NMDA يزيد من كثافة العمود الفقري لتطوير الخلايا العصبية المهادية القشرية في النواة الركبية الظهرية الوحشية للقطط والقوارض [46 ، 47]. وبالتالي ، يمكن أن تنظم اللدونة المتجانسة عدد المشابك وكذلك القوة [48،49،50].

بالإضافة إلى التغييرات المتشابكة المتجانسة الناتجة عن الاضطرابات التجريبية ، Desai et al. أظهر أنه عبر التطور ، تقل سعة mEPSC في الطبقات 2/3 و 4 من القشرة البصرية الأولية للفئران مع زيادة ترددات mEPSC وأرقام المشابك [42]. تقدم الدوائر الشبكية مثالًا آخر للتنظيم المتماثل التنموي المشترك [51،52،53]. في البداية ، تتلاقى العديد من الخلايا العقدية الشبكية في الخلايا المهادية القشرية ، وتشكل كل منها وصلات ضعيفة. بعد ذلك ، لمدة تصل إلى 3 أسابيع بعد فتح العين ، تعمل الخلايا المهادية القشرية على تقليم المدخلات ، مع الاحتفاظ بالمشابك من عدد أقل من الخلايا العقدية ، مما يقوي روابطها [53 ، 54]. وهكذا ، فإن إطلاق الناقل العصبي قبل المشبكي ، ووفرة المستقبلات بعد المشبكي ، وعدد المشابك يتم تنظيمها بشكل متماثل أثناء التطور الطبيعي وبعد اضطرابات النشاط. في العديد من الأنظمة ، تتحول مواقع التعبير ومجموعة الآليات المشاركة عبر التنمية [2 ، 3 ، 55 ، 56 ، 57].

التنظيم المتماثل لنشاط الشبكة

يمكن أن تعمل اللدونة المتجانسة على استقرار نشاط الخلايا العصبية الفردية [54 ، 58 ، 59]. تتصل الخلايا العصبية ببعضها البعض بطريقة خاصة بنوع الخلية ، وتشكل دوائر تؤدي وظائف محددة. في الأقسام التالية ، نناقش كيفية تنسيق آليات الاستتباب عبر الخلايا العصبية لتثبيت وظيفة الدائرة [4 ، 60].

التنظيم المتماثل لإثارة الشبكة وتثبيطها

يتم تحديد نشاط الشبكة من خلال نسبة الإثارة والتثبيط (نسبة E / I) [1 ، 4 ، 61]. استجابةً للاضطرابات ، يمكن للدوائر النامية أن تضبط بشكل تفاضلي الاتصال المثبط والمثير لتغيير نسبة E / I واستعادة النشاط [62،63،64،65]. في تطوير مزارع الحصين والمخيخ العضوي ، تقلل مضادات مستقبلات الغلوتامات أو TTX من كثافة وقوة المشبك المثبط ، في حين أن منع انتقال GABAergic مع البيكوكولين يزيد من كثافة المشابك المثبطة. وبالمثل ، أظهرت تسجيلات شرائح الدماغ في الطبقة 4 من القشرة البرميلية أن الحرمان الحسي يقلل بشكل انتقائي الإدخال المثبط للطبقة 4 من الخلايا العصبية الشوكية في الحيوانات الصغيرة ولكن ليس في الحيوانات البالغة [66 ، 67]. يبدو أن التغييرات المعتمدة على النشاط في الانتقال المشبكي المثبط يتم تنظيمها بشكل غير خلوي بشكل مستقل ، حيث فشل قمع نشاط الخلايا الفردية قبل المشبكية أو ما بعد المشبكي في إحداث تغييرات تعويضية لوحظت بعد التطبيق العالمي لـ TTX في الخلايا العصبية الحصينية المستزرعة حديثي الولادة [65]. لقد تم اقتراح أن الخلايا العصبية الداخلية المثبطة قد تضحي بتوازن معدل إطلاق النار الخاص بها لتحقيق الاستقرار في ارتفاع الخلايا العصبية الهرمية القشرية بعد حصار النشاط العالمي [4 ، 68]. مثال آخر على التوازن الشبكي يأتي من دراسات الحرمان الأحادي خلال الفترة الحرجة [4]. هنا ، تعدل اللدونة المتجانسة الوصلات المتكررة والمغذية بين دوائر الطبقة 4 ودوائر الطبقة 2/3 في القشرة البصرية الأولية. يزيد الحرمان البصري عن طريق حقن TTX داخل العين من محرك الأقراص الاستثارة ويقلل من محرك المثبط من الطبقة 4 إلى الطبقة 2/3 ، مما يعوض المدخلات الحسية المثيرة المفقودة [4 ، 69 ، 70]. ومن المثير للاهتمام ، في نموذج حرمان آخر (أي خياطة الغطاء) ، زيادة الاستثارة الجوهرية وانخفاض نسب E / I استقرار النشاط في الطبقة 2/3 ، مما يشير إلى أن الدائرة نفسها يمكن أن تستخدم مجموعات مختلفة من آليات الاستتباب للتعويض عن الحرمان الحسي.

بالإضافة إلى تنظيم قوة وعدد المشابك الاستثارية والمثبطة ، يمكن أن تحول اللدونة المتجانسة النمط الظاهري للمرسل للخلايا العصبية من الغلوتامات إلى GABA أو العكس لضبط نسبة E / I للدوائر النامية [71،72،73]. في الجنين Xenopus النخاع الشوكي ، فإن كسور الخلايا العصبية التي تعبر عن المرسلات الاستثارة تزداد وتنقص ، على التوالي ، عندما يتم قمع نشاط الشبكة وتحسينه دوائياً. تحدث هذه المفاتيح في النمط الظاهري لجهاز الإرسال دون تغييرات في التعبير عن علامات هوية الخلية [74]. على غرار التنظيم المتماثل للمشابك المثبطة ، يكون مفتاح الإرسال المعتمد على النشاط مستقلًا عن الخلية ويعتمد على نشاط الشبكة ، كما يتضح من العلاقة المتبادلة بين عدد الخلايا الصامتة ونسبة الخلايا العصبية التي تعبر عن GABA مقابل الغلوتامات [75]. ما إذا كانت المفاتيح في الأنماط الظاهرية لجهاز الإرسال تساهم في استتباب الشبكة أثناء التطور الطبيعي ، فلا يزال يتعين التحقيق فيها [71].

التنظيم المتماثل لاتصال خاص بنوع الخلية

كشفت التطورات الحديثة في تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية جنبًا إلى جنب مع المسوحات المورفولوجية والوظيفية على نطاق واسع عن تنوع كبير في أنواع الخلايا المثيرة والمثبطة ، والتي تخدم وظائف دائرة متميزة [76،77،78،79]. يثير هذا تساؤلات حول ما إذا كانت اللدونة المتجانسة ، بخلاف الاختلافات الفئوية بين الخلايا العصبية الاستثارية والمثبطة ، قد تعمل بطريقة خاصة بنوع الخلية لتثبيت وظيفة الدائرة [80]. في التلفيف المسنن النامي ، يؤدي فقدان الدافع الاستثاري عن طريق التعبير عن ذيفان الكزاز إلى انخفاض المدخلات المثبطة للخلايا الحبيبية [81]. هذا التخفيض خاص بنوع الخلية ، ويؤثر على التعصيب الجسدي بواسطة خلايا سلة إيجابية البارفالبيومين ، ولكن ليس التعصيب الشجيري بواسطة الخلايا العصبية الداخلية التي تعبر عن الكالريتينين والسوماتوستاتين. يعيد التقليل الانتقائي للتثبيط الجسدي بكفاءة إطلاق الخلايا الحبيبية [82 ، 83]. وبالمثل ، فقد تبين أن الحرمان أحادي العين خلال فترة ما قبل الحرجة ينظم التغذية الراجعة ولكن ليس تثبيط تغذية للخلايا الهرمية من الطبقة 4 في القشرة البصرية الأولية للفئران [84] وفقدان السمع المبكر يضعف المشابك المثبطة من الخلايا العصبية الداخلية السريعة ولكن ليس من عتبة منخفضة spiking interneurons onto pyramidal cells [85, 86].

Homeostatic regulation of excitatory connectivity can also be cell type specific [87]. In the developing mouse retina, following removal of their dominant B6 bipolar cell input, ONα retinal ganglion cells up-regulate connectivity with XBC, B7, and rod bipolar cells, but leave input from B8 bipolar cells unchanged. This cell-type-specific rewiring not only maintains the sustained activity of ONα retinal ganglion cells, but also precisely preserves their light responses. Thus, homeostatic plasticity can regulate inhibitory and excitatory connectivity in a cell-type-specific manner to maintain the activity and sensory function of developing circuits.

Homeostatic regulation of patterned spontaneous activity

Throughout the nervous system, developing circuits spontaneously generate activity patterns that help refine their connectivity [88, 89]. Before eye opening, waves of activity originating in the retina propagate through the visual system and dominate activity up to primary visual cortex [90,91,92]. Retinal waves mature in three stages (I-III), in which different circuit mechanisms generate distinct activity patterns that serve specific functions in visual system refinement [88]. In mice, stage I waves, which are mediated by gap-junctional coupling of retinal ganglion cells, were first observed at embryonic day 17. Around birth, the wave generation switches to networks of cholinergic amacrine cells (stage II, postnatal day 1–10) followed in the second postnatal week by glutamatergic input from bipolar cells (stage III, postnatal day 10–14). The transitions between stages appear to be homeostatically regulated. When stage II (i.e., cholinergic) waves are disrupted by genetic deletion or pharmacological blockade of ß2 nicotinic acetylcholine receptors nAChRs, stage I waves persist until premature stage III waves take over [93,94,95,96]. Similarly, in VGluT1 knockout mice, in which stage III waves are abolished, stage II waves persist until eye opening [97]. Studies of developing spinal networks revealed an important role of excitatory GABAergic currents in homeostatic regulation of patterned spontaneous activity [98]. During development, GABA switches from excitatory to inhibitory as initially high intracellular Cl − concentrations are lowered by the developmentally regulated expression of cation-chloride cotransporters [99, 100]. When spontaneous network activity in chick embryos was reduced by injection of a sodium channel blocker, excitatory GABAergic mEPSC amplitudes were found to increase because of an increased Cl − driving force due to intracellular Cl − accumulation [101, 102].

Although homeostatic mechanisms can restore spontaneous activity patterns following perturbations, the extent to which these activity patterns support normal circuit refinement varies depending on age and means of perturbation and needs to be further investigated [103,104,105].


Inferior colliculus

The IC is a mandatory relay station on the ascending auditory pathway(Oliver and Heurta, 1992 Pollak et al., 2002 Malmierca, 2003 Morest and Oliver, 1984). Age-related changes of inhibition within the IC would likely impair the ability of the animal to further refine the localization of an environmental sound source from information received from the SOC, nuclei of the lateral lemnisci, and DCN (Vater et al.,1992 Litovsky and Delgutte,2002 Escabi et al.,2003 Pecka et al.,2007 Palmer et al.,2007). In addition, inhibition plays a role in processing acoustic delay information as well as strict temporal processing(Pollak et al., 2002). Delay coding is critical for echolocation in bats and may play a role in processing periodic ضد aperiodic segments in communication signals. IC circuits utilizing both GABAergic and glycinergic inhibition have been shown to be important in coding selective communication calls in animals and are critically involved in delay circuits in bats(Yan and Suga, 1996 Portfors and Wenstrup, 2001 Klug et al., 2002). The IC receives excitatory glutamatergic inputs directly from the DCN as well as a major ascending projection from the SOC (for a review, see Kelly and Caspary, 2005). Extrinsic GABAergic projections to the IC arise bilaterally from the dorsal nuclei of the lateral lemniscus, while glycinergic inputs originate from the ventral nucleus of the lateral lemniscus and the LSO. In addition, intrinsic GABAergic neurons are located throughout both the central nucleus and the shell nuclei of the IC. IC neurons also receive a major excitatory descending projection from the auditory cortex(Winer et al., 1998 Winer et al., 2002 Winer, 2006).

As is the case for age-related changes described below, it is not known whether age-related inhibitory changes in IC are the result of من جديد aging changes within the central nervous system or are the direct result of a gradual loss of peripheral input or both. In response to superthreshold acoustic stimulation, noise-exposed animals (modest damage to the auditory periphery) show altered evoked responses in the IC and auditory cortex, providing a functional picture suggestive of hyperexcitability(Willott and Lu, 1982 Popelár et al., 1987 Salvi et al., 1990 Gerken et al., 1991 Syka et al., 1994 Szczepaniak and Møller,1995 Wang et al.,1996 Syka and Rybalko,2000 Aizawa and Eggermont,2007). Neurochemical findings in support of these functional changes reveal that damage to the auditory periphery results in a selective down-regulation of normal adult inhibitory GABAergic function in the IC. Surface-recorded evoked potentials from the IC of noise-exposed rats show reduced sensitivity to bicuculline blockade(Szczepaniak and Møller,1995). Deafness resulted in decreased GABA release في الجسم الحي and decreased numbers of IC neurons showing electrically evoked suppression of unit activity (Bledsoe et al., 1995). IC GAD levels were reduced 2–30 days following noise exposure (Abbott et al.,1999 Milbrandt et al.,2000). GABA uptake and release following ossicle removal or cochlear ablation resulted in complex long-term changes in GABA and glycine neurochemistry (Suneja et al.,1998). Collectively, these studies suggest that decreased acoustic input at the auditory periphery results in significant changes in GABA neurotransmission in normal adult IC.

The effects of aging on protein levels of GABAأ receptor subunitα 1، β2 and γ1 in the IC of FBN and F344 rats. ال ذ-axis represents subunit protein percentage difference from young adult animals (3–4 months) of middle aged(18–20 months) and aged (28–32 months) in rat IC. Note that GABAأ receptor γ1 subunit protein significantly increased in aged rats of both FBN and F344. While significantly decreasedα 1 subunit protein was found in the IC of aged FBN rats, it was not found in aged F344 rats ( * ص<0.05). (Modified from Caspary et al.,1999.)

The effects of aging on protein levels of GABAأ receptor subunitα 1، β2 and γ1 in the IC of FBN and F344 rats. ال ذ-axis represents subunit protein percentage difference from young adult animals (3–4 months) of middle aged(18–20 months) and aged (28–32 months) in rat IC. Note that GABAأ receptor γ1 subunit protein significantly increased in aged rats of both FBN and F344. While significantly decreasedα 1 subunit protein was found in the IC of aged FBN rats, it was not found in aged F344 rats ( * ص<0.05). (Modified from Caspary et al.,1999.)

Age-related changes in inferior colliculus

Single unit recordings from the IC of aged rats show a significant decrease in the level of inhibition within the excitatory response area, an increase in the breadth of the excitatory response area at 30 dB above threshold, and less precise temporal processing of modulated sounds(Palombi and Caspary, 1996a Palombi and Caspary, 1996b Palombi and Caspary, 1996c Palombi and Caspary, 1996d Shaddock-Palombi et al.,2001). Similar physiological changes occur in C57 and CBA mice(Willott, 1986 Willott et al., 1988 Willott et al., 1991 McFadden and Willott, 1994 Walton et al., 1998 Walton et al., 2002 Simon et al., 2004).

A number of measures of presynaptic GABA neurotransmission show age-related changes in the mammalian IC. GABA levels, GABA immunostaining, GAD activity and GABAأ and GABAب receptor binding all decrease in the aged rodent IC (Banay-Schwartz et al.,1989a Banay-Schwartz et al.,1989b Caspary et al.,1990 Gutiérrez et al.,1994 Raza et al.,1994 Milbrandt et al.,1994 Milbrandt et al.,1996). The IC neuropil shows an age-related rearrangement of synaptic endings onto soma and proximal dendrites(Helfert et al., 1999).

Possibly in response to age-related presynaptic changes, age-related postsynaptic changes occur in the mammalian IC GABAأ مستقبل. The GABAأ receptor is a heterogeneous family of ligand-gated Cl – ion channel receptors, which receive input from GABA-releasing inhibitory circuits. جاباأ receptors exist as pentameric subunit complexes made up of combinations of 19 possible GABAأ receptor subunits, which can be activated/allosterically modulated by numerous pharmacological agents(Sieghart, 1992a Sieghart, 1992b Wafford et al., 1993 Sieghart, 1995 Rabow et al., 1995 Möhler et al., 2002). Thus, changes in the make-up of the GABAأ receptor would alter the function of sensory coding in the aged IC. In the IC, both GABAأreceptor subunit message and protein levels show age-related changes, with a significant down-regulation of the adult α1 subunit in favor of an up-regulation of the α3 جاباأ receptor subunit (Gutiérrez et al.,1994 Milbrandt et al.,1997 Caspary et al.,1999). فى الموقع hybridization and western blot studies show significant age-related up-regulation of the γ1 subunit(Fig. 3) suggestive of a compensatory age-related increase in the affinity for GABA(Milbrandt et al., 1997 Caspary et al., 1999). Coexpression of the γ1 subunit with α1 andβ 2 subunits in oocytes produces a GABAأ receptor complex, which fluxes more Cl – ions per mmol GABA than wild-type γ2 subunit containing receptor constructs(Ducic et al., 1995). Receptor binding studies found significant age-related enhancement of GABA's ability to modulate binding at the picrotoxin GABAأ receptor site(Fig. 4)(Milbrandt et al., 1996). Modulation of GABAأ receptor binding at this site using bath-application of GABA resulted in an age-related, dose-dependent shift to the left in the GABA modulation curve (Fig. 4) (Milbrandt et al.,1996). This dose–response shift in the binding assay further supports the observed age-related subunit changes.

GABA (10 nmol l –1 –10 mmol l –1 )modulation of 3 [H]-TBOB (ر-butylbicycloorthobenzoate)binding in the CIC of young and aged F344 rats. The dose–response curve is shifted to the left. These data have functional implications since the aged GABAأ receptor must be more sensitive to GABA than the young GABAأ receptor for the channel to be open allowing TBOB to bind to the picrotoxin binding site. (Modified from Milbrandt et al., 1996.)

GABA (10 nmol l –1 –10 mmol l –1 )modulation of 3 [H]-TBOB (ر-butylbicycloorthobenzoate)binding in the CIC of young and aged F344 rats. The dose–response curve is shifted to the left. These data have functional implications since the aged GABAأ receptor must be more sensitive to GABA than the young GABAأ receptor for the channel to be open allowing TBOB to bind to the picrotoxin binding site. (Modified from Milbrandt et al., 1996.)

In addition, a direct measure of age-related subunit efficacy was obtained by examining the ability of GABA to flux Cl – ions into microsac/synaptosome preparations from rat IC. GABA influx was significantly increased in samples from aged rat IC, confirming oocyte expression studies noted above (Caspary et al.,1999). These findings differ with previous whole brain synaptosome chloride uptake studies, which found reduced Cl – uptake with aging (Concas et al., 1988). Age-related GABAأ receptor changes may reflect a partial postsynaptic compensation for the significant age-related loss in presynaptic GABA release.

FBN rat layer V neurons exhibit two major types of receptive field maps.(A) 32% showed the classic V/U-shape with young and aged neurons showing similar responses to current pulse stimulation (not shown). (B) 47% of pyramidal neurons demonstrated a more complex, dynamic response map. (C) Aged complex receptive field neurons responded more vigorously than young neurons to 200 ms current pulses, suggesting altered inhibitory control. Such increased excitability to current would be consistent with reduced GAD67 immunostaining around layer V (LV) somata (see insets scale bars, 5 μm). (Modified from Turner et al., 2005c.)

FBN rat layer V neurons exhibit two major types of receptive field maps.(A) 32% showed the classic V/U-shape with young and aged neurons showing similar responses to current pulse stimulation (not shown). (B) 47% of pyramidal neurons demonstrated a more complex, dynamic response map. (C) Aged complex receptive field neurons responded more vigorously than young neurons to 200 ms current pulses, suggesting altered inhibitory control. Such increased excitability to current would be consistent with reduced GAD67 immunostaining around layer V (LV) somata (see insets scale bars, 5 μm). (Modified from Turner et al., 2005c.)

Taken together, these changes suggest a net down-regulation from normal levels of adult inhibitory function in the aged animals leading to a degradation of temporal and binaural coding in the aged IC.


Inhibitory and excitatory synapse dynamics in the brain

The brain adapts to the environment in part by persistently modifying and rearranging the diverse synaptic connections between neurons. These changes include strengthening or weakening existing links, as well as forming and eliminating synapses — long-term adjustments that are required for learning and memory.

Since excitatory synapses on excitatory neurons are localized to small protrusions called dendritic spines, earlier studies have used dendritic spine dynamics to monitor excitatory synaptic remodeling in vivo. However, the lack of a morphological surrogate for inhibitory synapses has precluded their observation, and although the interplay between excitatory and inhibitory transmission maintains a critical role in brain plasticity, the inability to monitor inhibitory synapse dynamics has prohibited examination of how they correspond with excitatory changes.

Sensory input impacts synapse activity

A new study co-authored by Elly Nedivi, Picower Institute for Learning and Memory, her students Jerry Chen and Katherine Villa from the Department of Biology, and colleagues Jae Won Cha and Peter So from the Department of Mechanical Engineering at MIT, as well as collaborator Yoshiyuki Kubota from the National Institute for Physiological Sciences in Japan, characterizes the distribution of inhibitory synapses across the brain’s neurons and shows that they are divided into two populations, one on dendritic spines adjacent to an excitatory synapse, the other on the dendritic shaft. They then measured the remodeling kinetics of the two populations during normal and altered sensory experience.

Researchers simultaneously monitored inhibitory synapses and dendritic spines across brain neurons using high-resolution dual-color two-photon microscopy. Their findings indicate that inhibitory spine and shaft synapses respond differently during normal and altered visual sensory experience, and when the inhibitory synapses and dendritic spines of cortical neurons are rearranged, they are locally clustered, based on sensory input. This work is slated to appear in the April 26 issue of عصبون.

To date, the distribution of inhibitory synapses on cell dendrites was estimated via volumetric density measurements. The new MIT study, however, demonstrates uniform distribution of inhibitory shaft synapses — versus spine synapses, which are twice as abundant along distal apical dendrites — suggesting that the two types of synapses have different roles in shaping dendritic activity. The differential distribution of inhibitory spine and shaft synapses may reflect their influence on the integration of calcium input from various sources.

Kinetic and clustering distinctions between synapse types

The research team also discovered that both synapse types are dynamic, but inhibitory spine synapses are fourfold more dynamic than their shaft counterparts. Monocular deprivation (MD), a visual paradigm for plasticity, resulted in a significant but transient loss of inhibitory spine synapses during the first two days of MD, while loss of shaft synapses persisted for at least four days. This demonstrates the impact of altered sensory experience and the kinetic distinction between the two synapse populations.

Next, the scientists looked for evidence of local clustering between excitatory and inhibitory synaptic changes during normal visual experience by performing analyses on dynamic and stable inhibitory synapses and spines. They found that inhibitory synapse changes occur in closer proximity to dynamic dendritic spines as compared to stable spines, and dendritic spine changes occur in closer proximity to dynamic inhibitory synapses as compared to stable ones. Researchers also demonstrated that this clustering pattern between dynamic inhibitory synapses and dendritic spines was enhanced by MD.

The researchers also proved that the percent of clustered dynamic spines and inhibitory synapses in response to MD is significantly higher than would be expected simply based on an increased presence of dynamic inhibitory synapses. “This suggests that while MD does not change the overall rate of spine turnover on cortical neurons, it leads to a greater coordination of these events with dynamics of nearby inhibitory synapses,” Nedivi explains.

New insights reveal potential impact on long-term memory

The ability of the MIT researchers to distinguish inhibitory spine and shaft synapses provides new insight into inhibitory synapse dynamics in the adult visual cortex. The inhibitory synapse losses that occur during altered visual experience, noted above, are consistent with findings that visual deprivation produces a period of disinhibition in the visual cortex.

In addition, the results of this MIT study provides evidence that experience-dependent plasticity in the brain is a highly orchestrated process, integrating changes in excitatory connectivity with the active elimination and formation of inhibitory synapses. This sheds new light on the importance of coordinating excitatory and inhibitory circuitry to help nurture long-term memory.


Imaging Plasticity

Many CPGs are capable of modifying neuronal structure, suggesting that neuronal structure can be modified by activity even in the adult brain. To investigate the molecular mechanisms underlying structural plasticity in the mammalian brain we have a long-standing collaboration with Peter So’s lab in the Department of Mechanical Engineering at MIT to develop multi-photon microscopy for large volume, high resolution imaging of dendritic arbor and synaptic structural dynamics in vivo. Using this system we have imaged and reconstructed the dendritic trees and axon collaterals of neurons in visual cortex of thy1-EGFP transgenic mice. These transgenic mice express EGFP in a random subset of neurons sparsely distributed within the superficial cortical layers that are optically accessible through surgically implanted cranial windows. The images show an abundance of detail, with the basal and apical dendrites instantly recognizable and spines clearly visible. This enables dendritic branch dynamics in individual neurons to be examined over several months. We were the first to reveal that dendritic arbor remodeling in the adult is restricted to inhibitory interneurons (Lee et al., PLoS Biology 2006), that interneuron remodeling is not a feature determined by cell lineage, but rather is imposed by the laminar cortical circuitry (Lee et al., PNAS 2008), and is elicited by sensory experience in an input-specific manner so as to facilitate or attenuate experience-dependent plasticity (Chen et al, Nature Neuroscience 2011). Further we showed that inhibitory dendrite remodeling is a common element of structural plasticity mechanisms built into the neocortical module (Chen et al., J. Neurosci. 2011).

Once interneurons were recognized as key players in activity-dependent circuit plasticity, a major obstacle to addressing questions regarding inhibitory synapse plasticity as well as how it may be coordinated with excitatory inputs at the dendritic level, has been the inability to visualize inhibitory synapses in vivo. We therefore expanded our high-resolution large volume imaging capabilities with incorporation of two-color multiphoton microscopy to simultaneously monitor both inhibitory synapse and dendritic spine remodeling across the entire dendritic arbor of cortical L2/3 pyramidal neurons in vivo during normal and altered sensory experience. This has allowed us to address, for the first time, fundamental questions about the interplay between excitatory and inhibitory synaptic transmission during normal adult brain function as well as experience-dependent plasticity (Chen et al., Neuron 2012). Currently we are working to integrate additional colors into our imaging set up to enable simultaneous tracking of multiple synaptic and cellular components. We are also interested in integrating Ca+2 imaging with our structural markers.

Molecular Mechanism of Inhibitory Synaptic Rearrangements

Work from our lab and others (Cane et al., 2014 Chen et al., Neuron 2012 Kelsch et al., 2008 van Versendaal et al., 2012), has shown that both excitatory and inhibitory synapses are extremely plastic in vivo. While many of the molecular players that underlie the formation of excitatory synapses are well characterized, little is known about the molecular regulation of inhibitory synapses. My project uses molecular biology techniques as well as multi-color two photon microscopy to probe specific interactions that regulate the formation and elimination of inhibitory synapses in vivo.

In Vivo Two-Photon Imaging of Dendritic and Synaptic Structural Changes during Early Development

The ultimate structure and function of our brains are directly influenced by our experiences and interactions with the world around us. The critical period for ocular dominance plasticity is a time during development where a change in visual input to the visual cortex can cause profound changes in the connectivity of this area of the brain. For several years, our lab has developed techniques to image the entire dendritic arbors of neurons with synaptic resolution over time. In the adult, we have studied the plasticity of various types of neurons and characterized the dynamics of this plasticity during normal experience and during experimental manipulation. My project makes use of the genetic labeling and high resolution imaging techniques developed in the lab to investigate the formation of inhibitory and excitatory connections and their activity-dependent selection during the cortical critical period for ocular dominance plasticity in mice.

Mapping specificity of afferent inputs distribution across L2/3 pyramidal cell arbors

Surprisingly, we know little at the single cell level regarding the distribution of particular types of inputs onto any given cortical cell type. What is the cortical vs subcortical input source of excitatory synapses located across the dendritic arbor, and do their synaptic dynamics differ depending on this source? What is the specific interneuron type targeting inhibitory synapses located across the dendritic arbor, and do their synaptic dynamics differ depending on this source? Do inhibitory shaft synapses receive different inputs than inhibitory spine synapses? Their very different kinetics and response to visual deprivation, suggest that may be the case (Chen et al., Neuron 2012). Are inhibitory synapses receiving specific types of afferent inputs more likely to exhibit coordinated dynamics with excitatory synapses? My project uses in vivo multicolor two-photon microscopy and transgenic mouse lines to identify the afferent sources to synapses at different dendritic locales, determining whether synapses targeted by certain afferents are less or more dynamic, and whether their dynamics are coordinated.

Experience Dependent Stabilization of Synapses in Vivo

We find that in the cpg15 knockout mouse (cpg15 KO) there is abnormal postnatal development of excitatory connectivity in the hippocampus (Fujino et al., Genes & Dev. 2011), as well as visual cortex (Picard et al., J. Neurosci. 2014). In the dentate gyrus of the hippocampus as many as 30% of spines initially lack synapses. Chronic in vivo imaging of cortical pyramidal neurons through a cranial window shows that while dendritic spine dynamics in cpg15 KO mice are comparable to controls, fewer of the dynamic events in these mice are stabilized, and thus favor persistent spine loss (Fujino et al., Genes & Dev. 2011). These results suggest that the in vivo developmental deficits in the cpg15 KO mouse derive from lack of a synaptic stabilization signal. My project makes use of new in vivo synaptic labeling methods and multi-color two-photon microscopy to examine how CPG15 regulates synapse stabilization in vivo and explores whether CPG15 could link experience driven neuronal activity and new synapse stabilization.

In Vivo two Photon Imaging of Modulatory Cortical Afferent Inputs

Widespread projections of neuromodulatory neurons influence the remodeling of local neural circuits and modify their response to stimuli. Despite the critical importance of modulatory cortical afferents on plasticity, little is known about their connections in the cortex at the cellular level. I will utilize multiphoton in vivo microscopy to characterize the distribution of modulatory afferent inputs to the cortex and how they are associated with structural plasticity. By monitoring the interaction between defined modulatory inputs and local neural synaptic components we can begin to address the local influence of neuromodulators on structural plasticity of inhibitory and excitatory synapses in sensory cortex.


مناقشة

We explored the plastic changes in network structure that can be induced by transcranial direct current stimulation (tDCS), exploiting the homeostatic response of synaptic growth and decay. We demonstrated that weak subthreshold DC stimulation induces changes of neuronal firing rates and, thus, triggers network remodeling and cell assembly formation. Depolarized neurons first reduce the number of excitatory input synapses during stimulation, but then create new excitatory synapses predominantly with other stimulated neurons after stimulation is off. Interestingly, hyperpolarization also causes new synapses being formed preferentially among stimulated neurons. Stimulation triggers a profound and sustainable reorganization of network connectivity and leads to the formation of cell assemblies. With the help of our model, we explored different parameters of tDCS stimulation and found that strong and focused stimulation generally enhances the newly formed cell assemblies. We also observed that repetitive stimulation with well-chosen duty cycles can boost the induction of structural changes, and repetitive stimulation with alternating polarization may induce even higher connectivity changes.

We used network connectivity as a direct readout of stimulation effects, which is possible in model simulations, but cannot easily be done in experiments. However, the factors that we found to amplify the overall impact of stimulation are not unheard of in tDCS practice. Strong and focused stimulation, for example, which results from a high-definition electrode montage, does indeed lead to a stronger readout (MEP) and potentiates the therapeutic effects as compared with a conventional montage (Kuo et al., 2013). While applying the same total current, a high-definition montage induces stronger electric fields in smaller brain volumes (Edwards et al., 2013). Moreover, a high-definition montage narrows down the most affected brain region. We also found in our model that both factors indeed contribute to the induction of higher connectivity. Moreover, repetitive stimulation can boost connectivity, provided the duty cycles are chosen right. In fact, it has been demonstrated in experiments (Monte-Silva et al., 2013) that two 13-min stimulations interrupted by a 20-min pause yields stronger MEP aftereffects than a single, uninterrupted 26-min stimulation, while a repetition with a 24-h pause in between could not accumulate the aftereffects at all. In our model, we likewise found that multiple stimulation episodes with properly chosen pauses can achieve better effects than a single, uninterrupted stimulation.

Other computational approaches have been employed previously to analyze the neuron-scale mechanisms underlying tDCS or DCS. Most notably, Bikson et al. (2006) has explored several aspects of this: extracellular potassium concentration, polarization of the axonal terminal, action potential timing, and inhibitory neurons. Joucla & Yvert (2009) provided an estimate of membrane potential changes for large axons exposed to an electric field, and Aspart, Ladenbauer, & Obermayer (2016) conceived the influence of the electric field on neuronal dendrites as external input to the soma. Another computational approach based on modern neural imaging methods has shed light on the question of how strong the stimulation effects actually are. Spherical head models were first used to estimate the 3-D current flow for any given electrode montage (Miranda, Lomarev, & Hallett, 2006). Later, fMRI-based modeling was employed to devise individualized treatment of stroke or depressive patients (Datta et al., 2009 Ho et al., 2014 Huang et al., 2017). Our present work adopted insight and parameters from both approaches. In addition, we developed a new and original computational model to explore the impact of structural plasticity at the level of networks. This provides a bridge between the level of single neurons and the level of large-scale networks. Although our model contributes new explanations for some core observations in tDCS practice, there are still important issues left that cannot be appropriately addressed with our highly simplified model lacking relevant features of brain geometry. Also, the exact rules of growth and the timescales involved in homeostatic structural plasticity remain to be elucidated in experiments. To treat the influence of tDCS on network dynamics and structural plasticity of multiple brain regions would require a “network of networks” approach, which is, however, beyond the scope of our current study.

What are the actual effects of tDCS on network activity and function? Although robust and sustained effects of tDCS using relatively weak stimulation currents (1–2 mA) have been demonstrated (Nitsche et al., 2009 Nitsche & Paulus, 2000), Horvath et al. (2015) pointed to the difficulty reproducing positive results. Recently, Vöröslakos et al. (2018) have shown that the amount of membrane polarization due to tDCS depends on the strength of the applied current, and that there should be indeed no effect expected for very low intensities. Our simulation results suggest, however, that repetition could boost the impact on connectivity. The peak connectivity reached after sufficiently many repetitions, however, depends on stimulus intensity. Very weak stimulation cannot achieve high connectivity changes, even if repeated ad infinitum. Strong stimulation within a safe range could achieve higher connectivity, but too strong stimulation may lead to unfavorable network dynamics. Our model predicts very clearly that the accumulated effect achieved by stimulation depends not only on the exact repetition pattern, but also on stimulation intensity. On the other hand, a quantitative assessment of the aftereffects is difficult. In our work, the effect of tDCS on the network is quantified by measuring anatomical connectivity among stimulated and nonstimulated neurons. Such measurement is currently not possible in experiments, neither in vivo nor in vitro. Transcranial stimulation perturbs neuronal firing rates transiently and leads to the formation of cell assemblies, which persist after tDCS has been switched off and neuronal activity is back to baseline. Therefore, considering the homeostatic nature of structural plasticity, it is actually impossible to measure the effect of tDCS using simple neuronal activity measures. The question is, what are the effects of altered connectivity on the activity and the function of neuronal networks, and how can these effects be measured? This is a very interesting question, and the answer is complicated. Even if newly formed cell assemblies do not affect spontaneous activity as the firing rate of the neurons may be homeostatically regulated, they might still influence the evoked responses of neurons. Interestingly, Horvath et al. (2015) reviewed many tDCS studies and found that stimulation has a reliable effect only on the MEP amplitude, out of many potential biomarkers that were tested. The debate about the effects of tDCS on network function should, therefore, include the measures to quantify the outcome of a stimulation.

Another important issue raised by our work is that the total effect of stimulation might be too weak for detection. The connectivity changes triggered by a single cycle of polarization at Δالخامسم = 0.1mV can only be detected if the full connectome is available for quantification. While possible in simulations, such a scenario is unrealistic in an experimental setting. Our simulation results suggest, however, that the outcome should increase upon repetitive stimulation and, therefore, possibly becomes easier to measure. The measurement time window of tDCS effects adds another puzzle to this question. The connectivity of the stimulated plastic network undergoes constant changes. During and after stimulation, for instance, total connectivity decreases and increases fast, constituting the homeostatic response. In contrast, the newly formed cell assembly persists for much longer periods and decays only with a slower time constant. It is not yet clear, however, which parameters influence this time constant, and it might be that different current intensity and electrode size have an impact on it. In fact, Jamil et al. (2017) recently observed in experiments that the current intensity might interact with the duration of stimulation needed for the homeostatic reversal of plasticity. If the exact stimulation protocol indeed influences the timescale of the aftereffect, naively comparing tDCS effects under different stimulation conditions “before” and “after” does not provide sufficient information regarding its outcome. In view of this, using a measure that takes the dynamics of the changes triggered by stimulation into account, such as the أناجي measure introduced in this work, could quantify the effects of stimulation much more reliably.

In general, one needs to interpret the results and predictions of our work on network remodeling induced by tDCS with due caution. Our current work, however, could be a first step toward the goal of understanding and optimizing tDCS performance. More experiments addressing the impact of tDCS in human and in animal brains are definitely needed, and the results of our simulation study might indicate some new directions.


شاهد الفيديو: لنشاهد كيف يتم عمليه تواصل بين الخلايا العصبية (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Yuli

    بالأحرى رأي مسلية

  2. Wynchell

    وجدت موقعًا بسؤال يثير اهتمامك.

  3. Faekora

    في رأيي ، الموضوع ممتع للغاية. أدعو الجميع للقيام بدور نشط في المناقشة.

  4. Kasey

    أعتقد أن هذا غير صحيح.

  5. Macbean

    أنا أفهم هذا السؤال. دعونا نناقش.

  6. Shakticage

    أنت تسمح للخطأ. أدخل سنناقشها. اكتب لي في PM.

  7. Jaran

    أعتقد، أنك لست على حق. دعونا نناقشها. اكتب لي في PM.



اكتب رسالة