معلومة

فقدان الوظيفة في حالة الالتهاب

فقدان الوظيفة في حالة الالتهاب


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تقول مقالة ويكيبيديا عن الالتهاب

العلامات الخمس الكلاسيكية للالتهاب هي الحرارة والألم والاحمرار والتورم وفقدان الوظيفة (اللاتينية كالور ، دولور ، فرك ، ورم، و functio laesa).

ماذا يعني "فقدان الوظيفة"؟ وكيف يحدث ذلك؟


TL ؛ DR: يشير في الأصل إلى خلل في "إفراز" الأنسجة الملتهبة وأصبح يستخدم لاحقًا للإشارة إلى أي خلل على الإطلاق.

يبدو أن هذا العرض الأساسي الخامس للالتهاب أسطوري كما هو موضح بالتفصيل بواسطة Rather (1971 ، https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1749862/؟page=3). يوضح هذا المصدر أن المصطلح يبدو أنه قد تم اختراعه في مرحلة ما من القرن التاسع عشر دون تعريف مناسب. يبدو أن المؤلفين اللاحقين قد فسروه على أنه يعني ببساطة "لا يعمل بشكل صحيح" (على الرغم من أن هذا هو حرفياً تعريف "غير الصحي" على أنه "صحي" وليس "محدد" للالتهاب).

وفقًا للأحرى ، ربما كان المصدر الأصلي للارتباك هو العبارة: "... الحرارة والاحمرار والورم والألم ؛ والتي يجب أن يضاف إليها تغيير أو تعليق للإفرازات الطبيعية للجزء." بواسطة Macartney في عام 1838 (الصفحة 8 من نفس الوثيقة). ظهرت إصدارات مختلفة من الإشارة إلى الأعراض الأساسية الخامسة التي تنطوي على وظيفة متغيرة ، وشق طريقها من خلال قطع من الكتابة ، حتى تلقت المصطلح اللاتيني "functio laesa" في أواخر القرن التاسع عشر (بدلاً من ذلك يستشهد بقطعة من عام 1882) ، مما يضفي عليها مصداقية مفهوم. استشهد مارشاند في وقت لاحق بممر ماكارتني في عام 1924 ، الذي كان يحاول إزالة الالتباس حول من الذي أسس الأعراض الأساسية الأربعة والخامسة المحتملة للالتهاب. أعاد مارشاند صياغته إلى "العَرَض الكاردينال الخامس وهو تغيير أو اختفاء الإفراز الطبيعي (وبالتالي وظيفة laesa)" ، محاولًا شرح ما هو ، وفقًا لماكارتني ، العَرَض الخامس ، مضيفًا لماذا يمكن تسميته "فقدان الوظيفة ".


عادة ، يعني فقدان الوظيفة نوعًا من القيود في الأداء البدني. إما القوة أو مدى الحركة أو بعض جوانب الحركة الأخرى. في هذا السياق ، يمكن أن يحدث فقدان الوظيفة من خلال آليتين على الأقل:

  1. فقدان الوظيفة الميكانيكية بسبب تورم الأنسجة حول المفصل
  2. التقييد بسبب الألم المرتبط بالحركة أو جزء من الحركة أو الحمل العالي جدًا.

إشعال

إشعال (من اللاتينية: التهابات) هو جزء من الاستجابة البيولوجية المعقدة لأنسجة الجسم للمنبهات الضارة ، مثل مسببات الأمراض أو الخلايا التالفة أو المهيجات ، [1] وهي استجابة وقائية تشمل الخلايا المناعية والأوعية الدموية والوسائط الجزيئية. تتمثل وظيفة الالتهاب في القضاء على السبب الأولي لإصابة الخلايا ، وإزالة الخلايا والأنسجة الميتة التالفة من الإهانة الأصلية وعملية الالتهاب ، والبدء في إصلاح الأنسجة.

إشعال
تشمل العلامات الأساسية للالتهاب: الألم والحرارة والاحمرار والتورم وفقدان الوظيفة. يمكن رؤية بعض هذه المؤشرات هنا بسبب رد الفعل التحسسي.
تخصصأمراض الروماتيزم المناعية
أعراضالحرارة والألم والاحمرار والتورم
المضاعفاتالربو والالتهاب الرئوي وأمراض المناعة الذاتية
مدةبصير بضعة أيام مزمن تصل إلى عدة أشهر أو سنوات
الأسبابالبكتيريا والفيروسات

العلامات الأساسية الخمس هي الحرارة والألم والاحمرار والتورم وفقدان الوظيفة (اللاتينية سعر حراري, دولور, فرك, ورم، و functio laesa). [1] الالتهاب هو استجابة عامة ، وبالتالي فهو يعتبر آلية للمناعة الفطرية ، مقارنة بالمناعة التكيفية ، والتي تكون محددة لكل مسبب مرضي. [2] الالتهاب القليل جدًا يمكن أن يؤدي إلى تدمير تدريجي للأنسجة من خلال المنبهات الضارة (مثل البكتيريا) ويؤثر على بقاء الكائن الحي. في المقابل ، يرتبط الالتهاب المزمن بأمراض مختلفة ، مثل حمى القش وأمراض اللثة وتصلب الشرايين وهشاشة العظام.

يمكن تصنيف الالتهاب على أنه إما بصير أو مزمن. الالتهاب الحاد هو الاستجابة الأولية للجسم للمنبهات الضارة ويتحقق من خلال زيادة حركة البلازما والكريات البيض (خاصة الخلايا الحبيبية) من الدم إلى الأنسجة المصابة. تعمل سلسلة من الأحداث البيوكيميائية على نشر الاستجابة الالتهابية وتنضجها ، بما في ذلك الجهاز الوعائي المحلي ، والجهاز المناعي ، والخلايا المختلفة داخل الأنسجة المصابة. التهاب مطول ، والمعروف باسم التهاب مزمن، يؤدي إلى تحول تدريجي في نوع الخلايا الموجودة في موقع الالتهاب ، مثل الخلايا أحادية النواة ، ويتميز بالتدمير المتزامن وشفاء الأنسجة من العملية الالتهابية.

الالتهاب ليس مرادفًا للعدوى. تصف العدوى التفاعل بين عمل الغزو الجرثومي ورد فعل استجابة الجسم الالتهابية - يتم اعتبار المكونين معًا عند مناقشة العدوى ، وتستخدم الكلمة للإشارة إلى سبب جرثومي غازي للتفاعل الالتهابي المرصود. من ناحية أخرى ، يصف الالتهاب استجابة الجسم المناعية الوعائية ، مهما كان السبب. ولكن نظرًا لعدد المرات التي يتم فيها الارتباط بين الاثنين ، تنتهي الكلمات باللاحقة -هو (التي تشير إلى الالتهاب) توصف أحيانًا بشكل غير رسمي بأنها تشير إلى العدوى. على سبيل المثال ، الكلمة التهاب الإحليل تعني بصرامة "التهاب الإحليل" فقط ، ولكن عادة ما يناقش مقدمو الرعاية الصحية التهاب الإحليل باعتباره عدوى مجرى البول لأن الغزو الجرثومي للإحليل هو السبب الأكثر شيوعًا لالتهاب الإحليل.

من المفيد التفريق بين الالتهاب والعدوى لأن هناك حالات نموذجية في علم الأمراض والتشخيص الطبي حيث لا يكون الالتهاب ناتجًا عن الغزو الميكروبي - على سبيل المثال ، تصلب الشرايين والصدمات ونقص التروية وأمراض المناعة الذاتية بما في ذلك فرط الحساسية من النوع الثالث.


يزيد فقدان وظيفة إينوزيتول بولي فوسفات 4-فوسفاتيز بشكل عكسي من شدة التهاب مجرى الهواء التحسسي

تنظم إنوزيتول فوسفات متعدد الفوسفات حجم ناتج إشارات فوسفو إينيوزيتيد -3 كيناز. على الرغم من أن إينوزيتول متعدد الفوسفات - 4 - فوسفاتيز معروف بقدرته على تنظيم إشارات كيناز فوسفوينوزيتيد -3 ، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل عن دوره في التسبب في الربو. نوضح هنا أن تعديل إينوزيتول متعدد الفوسفات 4-فوسفاتيز يغير من شدة الربو. أدى التهاب مجرى الهواء التحسسي في الفئران إلى تدهور بوساطة كالبين لفوسفات الإينوزيتول-4-فوسفاتيز. في نماذج التهاب مجرى الهواء التحسسي ، أدى منع تحلل إينوزيتول متعدد الفوسفات عن طريق تثبيط نشاط الكالأين ، أو الإفراط في إفراز إينوزيتول بولي فوسفات -4 فوسفاتيز في رئتي الفأر ، مما أدى إلى توهين النمط الظاهري للربو. على العكس من ذلك ، أدت ضربة قاضية لـ inositol polyphosphate-4-phosphatase إلى تفاقم التهاب مجرى الهواء التحسسي والنمط الظاهري للربو. ومن المثير للاهتمام ، أن ضربة قاضية إينوزيتول polyphosphate-4-phosphatase في رئتي الفئران الساذجة أدت إلى استجابة مفرطة لمجرى الهواء تلقائيًا ، مما يشير إلى أن inositol polyphosphate-4-phosphatase يمكن أن يكون حيويًا في الحفاظ على توازن الرئة. نقترح أن الإينوزيتول polyphosphate-4-phosphatase له دور مهم في تعديل الاستجابة الالتهابية في الربو ، وبالتالي ، الكشف عن فهم جديد للتفاعل المعقد بين إشارات الإينوزيتول والربو ، والتي يمكن أن توفر استراتيجيات بديلة في إدارة الربو.


يسبب فقدان CFTR للوظيفة النخاعية التهابًا مستمرًا في العدلات في التليف الكيسي

Guoshun Wang، Department of Microbiology، Immunology and Parasitology، Louisiana State University Health Sciences Center، CSRB 607، 533 Bolivar Street، New Orleans، LA 70112، USA.

قسم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الطفيليات ، مركز العلوم الصحية بجامعة ولاية لويزيانا ، نيو أورلينز ، لويزيانا ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الطفيليات ، مركز العلوم الصحية بجامعة ولاية لويزيانا ، نيو أورلينز ، لويزيانا ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الطفيليات ، مركز العلوم الصحية بجامعة ولاية لويزيانا ، نيو أورلينز ، لويزيانا ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم علم وظائف الأعضاء ، كلية الطب بجامعة واين ستيت ، ديترويت ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

مركز النماذج المتقدمة للعلوم التحويلية والعلاجات ، المركز الطبي بجامعة ميتشيغان ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم الطب ، Roy J. and Lucille A. Carver College of Medicine، University of Iowa، and Veterans Administration Medical Center، Iowa City، Iowa، USA

قسم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الطفيليات ، مركز العلوم الصحية بجامعة ولاية لويزيانا ، نيو أورلينز ، لويزيانا ، الولايات المتحدة الأمريكية

Guoshun Wang، Department of Microbiology، Immunology and Parasitology، Louisiana State University Health Sciences Center، CSRB 607، 533 Bolivar Street، New Orleans، LA 70112، USA.

الملخص

التهاب العدلات المستمر هو السمة المميزة للتليف الكيسي (CF). ومع ذلك ، فإن الآليات الكامنة وراء هذا المرض المعلقة لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. هنا ، أبلغنا أن CFTR في الخلايا المناعية النخاعية يلعب دورًا محوريًا في السيطرة على الالتهاب المحب للعدلات. تم تحدي الفئران النخاعية CFTR-Knockout (Mye-Cftr - / -) والفئران من النوع البري (WT) بشكل صفاقي مع جزيئات zymosan بجرعات مختلفة ، مما أدى إلى التهاب الصفاق العقيم مع شدة متنوعة. أدى تحدي الجرعة العالية إلى معدل وفيات أعلى بشكل ملحوظ في الفئران Mye-Cftr ، مما يشير إلى وجود خلل جوهري في سيطرة المضيف على الالتهاب في الفئران التي تفتقر الخلايا النخاعية إلى التليف الكيسي. أظهر تحدي الجرعة المنخفضة ضعف دقة الالتهاب في الفئران Mye-Cftr ، والذي ينعكس من خلال الإفراط في إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات ، بما في ذلك الكيميائيات العدلة MIP-2 و KC ، والتراكم المستمر للعدلات. أظهر تتبع تعبئة العدلات في الجسم الحي أن الفئران النخاعية CF جندت عددًا أكبر من العدلات بشكل ملحوظ من الفئران WT. أثار التحدي الرئوي مع zymosan التهابًا شديدًا في الرئة وأعاد تلخيص النتائج من التحدي البريتوني. لتحديد النوع الرئيسي من الخلايا التي كانت مسؤولة في المقام الأول عن الإفراط في تجنيد العدلات ، قمنا بتنقية واستنبات العدلات والضامة البريتونية خارج الجسم الحي. أنتجت العدلات CF أكثر بكثير من MIP-2 مقارنة بنظرائها من WT ، كما أنتجت العدلات في الدم المحيطي المعزولة من الفئران النخاعية CF أيضًا المزيد من MIP-2 بعد تحفيز zymosan في المختبر. تشير هذه البيانات تمامًا إلى أن الخلل الوظيفي في CFTR في الخلايا المناعية النخاعية ، وخاصة العدلات ، يؤدي إلى التهاب مفرط وتعبئة مفرطة للعدلات في حالة عدم وجود عدوى. وبالتالي ، فإن الالتهاب غير المنتظم الثانوي إلى CFTR غير الطبيعي أو الغائب في الخلايا النخاعية قد يكمن وراء التهاب العدلات المرصود سريريًا في التليف الكيسي.


الرابط الأساسي بين وزن الجسم وجهاز المناعة

يلعب الالتهاب دورًا مهمًا في تحديد كيفية هضم الطعام ، وقد بدأ الآن فقط في الكشف عن نفسه.

يقترن أحيانًا بالتوجيه تحرك أكثر، هذا الشعار له نقطة واضحة. إذا كنت لا تستطيع إنقاص وزنك ، فأنت إما غبي أو كسول - أو ربما كلاهما. أنظر أيضا: السعرات الحرارية في السعرات الحرارية.

ولكن إذا كانت الأمور بهذه البساطة ، فإن النظم الغذائية ستنجح. لن يبدأ الأشخاص في منتصف العمر باكتساب الوزن فجأة على الرغم من تناول الطعام والتحرك بشكل مشابه عامًا بعد عام. لن يضطر أي شخص إلى تحمل وجود ذلك الصديق الذي يتمتع "بعملية التمثيل الغذائي السريع" والذي يمكنه أن يأكل أي شيء يريده. والذي ، على الرغم من معرفته بأنك تتبع نظامًا غذائيًا ، يقول من خلال فمه المحشو ، "لا يمكنني حتى زيادة الوزن إذا حاولت."

بدلاً من ذلك ، أصبح من الواضح أن أحشاء بعض الأشخاص أكثر كفاءة من غيرهم في استخلاص السعرات الحرارية من الطعام. عندما يأكل شخصان نفس البيتزا التي تحتوي على 3000 سعر حراري ، على سبيل المثال ، فإن أجسامهم تمتص كميات مختلفة من الطاقة. ويمكن أن تتغير قدرات تحويل السعرات الحرارية على مدار حياة الشخص مع تقدم العمر ومتغيرات أخرى.

السؤال هو لماذا؟ وهل من الممكن إجراء تغييرات إذا أراد الشخص ذلك؟

إذا كان الأمر كذلك ، فإن الحل سيشمل تريليونات الميكروبات في أمعائنا وكيف تعمل بالتنسيق مع متغير آخر بدأ للتو في جذب الانتباه. يحدد الجهاز المناعي مستويات الالتهاب في القناة الهضمية التي تشكل باستمرار طريقة هضم الطعام - عدد السعرات الحرارية التي يتم امتصاصها ، وعدد العناصر الغذائية التي تمر عبرها.

لطالما تم التغاضي عن العلاقة بين الميكروبات وزيادة الوزن لدى البشر ، لكن الناس يعرفون عن تأثيرات مماثلة على الحيوانات منذ عقود. بعد الحرب العالمية الثانية ، أصبحت المضادات الحيوية ميسورة التكلفة ووفرة لأول مرة. بدأ المزارعون في إعطاء الأدوية لمواشيهم - على سبيل المثال ، لعلاج ضرع بقرة مصابة بالعدوى - ولاحظوا أن الحيوانات التي حصلت على المضادات الحيوية نمت بشكل أكبر وبسرعة أكبر.

أدى ذلك إلى تدفق طلبات براءات الاختراع للأغذية المحملة بالمضادات الحيوية لجميع أنواع الماشية. في عام 1950 ، قدمت شركة الأدوية Merck براءة اختراع لـ "طريقة لتسريع نمو الحيوانات" مع "عامل تعزيز النمو الجديد" وهو ببساطة البنسلين. حصل إيلي ليلي على براءة اختراع لثلاثة مضادات حيوية جديدة لخلطها في علف الأغنام والماعز والماشية لأن عوامل قتل الميكروبات "زادت من كفاءة العلف". في العقود التالية ، أصبح من الممارسات المعتادة إعطاء الماشية جرعات وفيرة من المضادات الحيوية لجعلها تنمو بشكل أسرع وأكبر ، على الرغم من عدم معرفة أحد سبب حدوث ذلك ، أو الآثار الأخرى التي قد تحدثها هذه الممارسة.

أظهر الباحثون مؤخرًا فقط أن هذه المضادات الحيوية تقتل بعض الميكروبات التي تحدث بشكل طبيعي في الأمعاء وتساعد الماشية والناس على هضم الطعام. من خلال تكسير العناصر الغذائية ومساعدتها على المرور عبر جدران الأمعاء ، تعمل هذه الميكروبات بمثابة حارس البوابة بين ما يتم تناوله وما يجعله في الواقع في الجسم.

قتلهم لا يخلو من العواقب. مثلما ترتبط المضادات الحيوية بنمو أسرع في الماشية ، يرتبط انخفاض التنوع في الميكروبيوم البشري بالسمنة. مع انتشار استخدام المضادات الحيوية الحيوانية في القرن العشرين ، انتشر أيضًا استخدامها في البشر. ويتزامن الارتفاع مع انتشار وباء السمنة. قد يكون هذا ارتباطًا زائفًا ، بالطبع - الكثير من الأشياء كانت في ارتفاع منذ الخمسينيات. لكن رفضها تمامًا سيتطلب تجاهل مجموعة متزايدة من الأدلة على أن صحتنا الأيضية لا تنفصل عن صحة ميكروبات الأمعاء لدينا.

في عام 2006 ، أفاد جيفري جوردون ، عالم الأحياء بجامعة واشنطن في سانت لويس ، أن الميكروبيومات في الفئران البدينة لديها شيء مشترك: مقارنة بنظيراتها النحيلة ، كان لدى الفئران الأثقل عددًا أقل. باكتيرويدس و اكثر الحزم الأنواع في أحشائهم. علاوة على ذلك ، أظهرت التحليلات البيوكيميائية أن هذه النسبة جعلت الميكروبات أفضل في "حصاد الطاقة" - بشكل أساسي ، من خلال استخلاص السعرات الحرارية من الطعام وتمريرها إلى الجسم. وهذا يعني أنه حتى عندما تأكل الفئران نفس الكمية والنوع من الطعام ، فإن التجمعات البكتيرية تعني أن بعضها يعاني من مشاكل في التمثيل الغذائي ، في حين أن البعض الآخر لا يفعل ذلك. ومنذ ذلك الحين تم تأكيد وجود أنماط بكتيرية مماثلة في البشر الذين يعانون من السمنة المفرطة.

علاوة على ذلك ، وجد جوردون أن الميكروبيوم المرتبط بالسمنة قابل للنقل. في عام 2013 ، أخذ مختبره بكتيريا الأمعاء من أزواج من التوائم البشرية التي كان فيها توأم واحد فقط يعاني من السمنة ، ثم قام بتغذية الفئران بالعينات. سرعان ما اكتسبت الفئران التي أُعطيت بكتيريا من البشر البدينين وزنًا. لم يفعل الآخرون.

تنتقل بكتيريا الأمعاء أيضًا بين البشر ، في شكل عمليات زرع البراز ، كعلاج تجريبي للعدوى الخطيرة مثل المطثية العسيرة. في إحدى الدراسات ، كان المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين تلقوا عمليات زرع من متبرعين قليل الدهون في وقت لاحق استجابات صحية للأنسولين.

بعيدًا عن هذا النوع من إعادة الضبط الدقيق للميكروبيوم ، أظهرت الأبحاث الأولية أن إضافة نوع واحد من البكتيريا إلى أمعاء الشخص يمكن أن يغير عملية التمثيل الغذائي لديه. في تجربة سريرية نشرت الشهر الماضي في المجلة طب الطبيعة، الأشخاص الذين تناولوا بروبيوتيك تحتوي على Akkermansia muciniphila- التي توجد عادة بكميات أكبر في الأشخاص غير البدناء - شهدت تحسينات طفيفة في التمثيل الغذائي ، بما في ذلك فقدان الوزن.

لا يقترح مؤلفو الدراسة أن يخرج أي شخص لشراء هذه البكتيريا. لكنهم يطلقون عليه "إثبات المفهوم" لفكرة أنه من الممكن تغيير ميكروبيوم الشخص بطرق لها فوائد أيضية.

نظرًا لأن النحافة والسمنة يبدو أنهما ينتقلان من خلال الميكروبيوم ، "يتضح أن المرض الأيضي ، من بعض النواحي ، يشبه الأمراض المعدية" ، كما تقول لورا هوبر ، رئيسة قسم المناعة في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس. أجرت هوبر أبحاثها بعد الدكتوراه في مختبر جوردون في سانت لويس. بينما ركز باحثون آخرون على ميكروبيوم الأمعاء نفسه ، فقد اهتمت بجهاز المناعة. على وجه التحديد ، أرادت أن تعرف كيف يمكن أن تؤثر الاستجابة الالتهابية على هذه المجموعات الميكروسكوبية ، وبالتالي تكون مرتبطة بزيادة الوزن.

على مدى العقد الماضي أو نحو ذلك ، أظهرت دراسات متعددة أن البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة لديهم استجابات مناعية أقل فعالية للتطعيمات ، وأن الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن ونقص الوزن لديهم معدلات مرتفعة من الإصابة. لكن كان يُفترض منذ فترة طويلة أن هذه آثار للسمنة وليست أسبابًا.

يقول هوبر: "عندما بدأت مختبري ، لم يكن هناك الكثير من المعلومات حول كيفية إدراك الجهاز المناعي لميكروبات الأمعاء". "يعتقد الكثير من الناس أن الجهاز المناعي للأمعاء قد يكون نوعًا ما أعمى بالنسبة لهم." بالنسبة لها ، كان من الواضح أن هذا لا يمكن أن يكون هو الحال. تستضيف الأمعاء البشرية حوالي 100 تريليون بكتيريا. أنها تخدم وظائف التمثيل الغذائي الحيوية ، ولكن يمكن أن تقتل الشخص بسرعة إذا دخلت في مجرى الدم. وتقول: "من الواضح أن الجهاز المناعي يجب أن يشارك في الحفاظ عليها". كان من المنطقي بالنسبة لها أنه حتى التغييرات الطفيفة في أداء الجهاز المناعي يمكن أن تؤثر على التجمعات الميكروبية ، وبالتالي زيادة الوزن والتمثيل الغذائي.

تم تأكيد هذه النظرية في أواخر الشهر الماضي في ورقة بحثية في علم. كان زاك ستيفنز ، عالم البيئة الميكروبية بجامعة يوتا ، وزملاؤه يعملون مع الفئران ذات الخلايا التائية المناعية المتغيرة. لقد لاحظوا أنه بمرور الوقت ، "تضخمت" هذه الفئران ، كما قال ستيفنس. بدأ أحد زملائه يطلق عليهم اسم "الفطائر".

لمعرفة كيف يمكن لمثل هذا التغيير المناعي أن يسبب السمنة ، اختبروا المناطق الأحيائية للفئران مع وبدون تغيير المناعة. وجدوا أن الفئران السليمة لديها الكثير من البكتيريا من جنس يسمى كلوستريديا، ولكن القليل من ديسولفوفيبريو، وأن أحشاءهم تسمح بمرور معظم الدهون من خلالها. أولئك الذين لديهم جهاز مناعي متغير كان لديهم عدد أقل كلوستريديا و اكثر ديسولفوفيبريو، وهذا التوازن الميكروبي ساعد الأمعاء على امتصاص المزيد من الدهون من الطعام. اكتسبت هذه الفئران وزنًا أكبر وظهرت عليها علامات مرض السكري من النوع الثاني.

يقول هوبر: "لا نعرف ما إذا كان هذا ينطبق على البشر ، لكن هذا دليل محير."

الفئران ليست بشرًا ، لكن الميكروبيوم الخاص بها معقد مثل الميكروبات الخاصة بنا. انخفاض كلوستريديا وزاد ديسولفوفيبريو تظهر في الأشخاص المصابين بالسمنة ومرض السكري من النوع 2. يمكن توقع أن تعمل البكتيريا بشكل مشابه في أحشاء الأنواع المختلفة. ولكن حتى لو لم يفعلوا ذلك ، فإن هذه التجربة هي إثبات لمبدأ: يساعد الجهاز المناعي في التحكم في تكوين ميكروبيوم الأمعاء.

يقوم بذلك عن طريق تصاعد استجابات مناعية منخفضة المستوى بانتظام لإبقاء تجمعات البكتيريا تحت السيطرة. يقول ستيفنز: "إن الأمعاء في حالة التهاب مستمر ، إذا جاز التعبير - التحفيز المستمر للمناعة من جميع الميكروبات" ، في رد للفهم الخاطئ الشائع بأن الالتهاب دائمًا أمر سيء. دور الجهاز المناعي في القناة الهضمية هو الحفاظ على التوازن. يمكن للتغييرات في دفاعات الجسم ، والتي يمكن أن تحدث نتيجة للعمر أو المرض ، أن تؤدي إلى ازدهار أنواع معينة على حساب الآخرين.

هذا هو الجزء المثير للاهتمام لستيفن ليندمان ، الباحث في جامعة بوردو الذي لم يشارك في دراسة يوتا. يدرس تأثيرات الأطعمة على ميكروبيوم الأمعاء. وقال: "على الرغم من أننا نعلم أن النظام الغذائي هو المساهم الأقوى في تكوين ميكروبيوم الأمعاء" ، إلا أن هذه الدراسة تشير إلى أنه عندما ينهار التحكم المناعي في القولون ، يمكن أن يصبح النمو دون رادع ويسبب مشاكل في تنظيم التمثيل الغذائي.

يقول ليندمان إن حقيقة أن جهاز المناعة ينظم سكان الأمعاء الدقيقة أمر راسخ. يقارن جدار الأمعاء بنقطة تفتيش جمركية: الهدف هو التخلص من العناصر السيئة والبضائع غير المشروعة ، مع السماح للتجارة المشروعة بالتقدم بأسرع ما يمكن. في حالة الفئران التي تغيرت مناعيها ، يقول ، "لدينا دورية حدودية للقولون تبدو على ما يبدو لتناول الغداء ، مما يسمح للممثل السيئ ديسولفوفيبريو لتزدهر. "

إذا كان للتغيرات الميكروبية المماثلة تأثيرات مماثلة على البشر ، فقد يكون لها آثار بعيدة المدى على وجباتنا الغذائية. يبدو أن أفكار "القيمة الغذائية" و "محتوى السعرات الحرارية" للطعام تختلف باختلاف السكان الميكروبيين للشخص الذي يأكله ، وربما الحالة المناعية لديه. يجب اعتبار الميكروبات الخاصة بالفرد - وتلك الموجودة في أي طعام - على أنها مكون آخر من معادلة السعرات الحرارية الواهية بالفعل ، والسعرات الحرارية الخارجة. سيؤدي هذا أيضًا إلى تعقيد التحديات التي تواجه بالفعل ملصقات التغذية.

قد يستنتج الأشخاص الذين يحاولون التحكم في وزنهم أن التلاعب بالميكروبات الخاصة بهم هو الحل. هذا من شأنه أن يغذي صناعة المكملات "البروبيوتيك" المشكوك فيها بالفعل والتي بالكاد منظمة ، والتي من المتوقع أن تنمو إلى 7 مليارات دولار بحلول عام 2025. لكن الإجابة ربما لن تكون بهذه البساطة.

يقول ستيفنز: "تشير الكثير من الأبحاث الحديثة حول البروبيوتيك إلى أنه ليس من السهل حقًا الحفاظ على مجتمعات جديدة والحفاظ عليها". يمكن لجهاز المناعة تفسير ذلك. "قد تكون استجابتك المناعية" عالقة "في سن مبكرة بناءً على ما تعرضت له. قد لا تكون البروبيوتيك كافية لتغيير ميكروبيوم الشخص ، لأن جهازك المناعي قرر في وقت مبكر أن بعض الميكروبات إما مناسبة أو غير مناسبة في أمعائك ".

يقول ستيفنس إن العلاقة بين الوزن والجهاز المناعي من المرجح أن تصبح أكثر تعقيدًا قبل أن تصبح أبسط. هذا يجعل من الصعب تقديم نصيحة ملموسة. يقول: "إن الحفاظ على ميكروبات الأمعاء المتنوعة ذات المصادر الغذائية المتنوعة ربما يكون النصيحة الأكثر أمانًا في الوقت الحالي". "سيحفز ذلك نظامًا مناعيًا قويًا وصحيًا يمكنه التعلم والتنظيم والقيام بكل الأشياء التي يقوم بها ، بطرق بدأنا للتو في فهمها."

إذا كان كل عدم اليقين هذا يجعل إرشادات التغذية والتغذية أكثر غموضًا ، فإنها ستؤدي أيضًا إلى بعض الخير من خلال تقويض الأحكام الأخلاقية والمبسطة التي غالبًا ما ترتبط بوزن الجسم. إن النظر إلى السمنة على أنها مظهر من مظاهر التفاعل بين العديد من الأنظمة - الوراثية والميكروبية والبيئية - يدعو إلى فهم أن فسيولوجيا الإنسان قد تغيرت جنبًا إلى جنب مع علاقتنا بالأنواع الموجودة فينا ومن حولنا. عندما تتكشف هذه النماذج العلمية الجديدة ، فإنها تطعن في فكرة الوزن باعتباره عيبًا في الشخصية الفردية ، ويكشفون عنها لأسطورة التدمير الذاتي التي كانت دائمًا.


كل ما تريد معرفته عن الالتهاب

يعد الالتهاب جزءًا من آلية دفاع الجسم ويلعب دورًا في عملية الشفاء.

عندما يكتشف الجسم دخيلًا ، فإنه يطلق استجابة بيولوجية لمحاولة إزالته.

يمكن أن يكون المهاجم جسمًا غريبًا ، مثل شوكة ، أو مهيج ، أو ممرض. تشمل مسببات الأمراض البكتيريا والفيروسات والكائنات الحية الأخرى التي تسبب العدوى.

في بعض الأحيان ، يدرك الجسم عن طريق الخطأ أن خلاياه أو أنسجته ضارة. يمكن أن يؤدي رد الفعل هذا إلى أمراض المناعة الذاتية ، مثل مرض السكري من النوع 1.

يعتقد الخبراء أن الالتهاب قد يساهم في مجموعة واسعة من الأمراض المزمنة. ومن الأمثلة على ذلك متلازمة التمثيل الغذائي ، والتي تشمل مرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب والسمنة.

غالبًا ما يكون لدى الأشخاص الذين يعانون من هذه الحالات مستويات أعلى من علامات الالتهاب في أجسامهم.

في هذه المقالة ، اكتشف المزيد حول سبب حدوث الالتهاب وأعراضه وطرق علاجه.

قد يعاني الشخص المصاب بالتهاب حاد من ألم في المنطقة المصابة.

هناك نوعان رئيسيان من الالتهابات: الحاد والمزمن.

التهاب حاد

يمكن أن تنطوي الإصابة أو المرض على التهاب حاد أو قصير الأمد.

هناك خمس علامات رئيسية للالتهاب الحاد:

  • الم: قد يحدث هذا بشكل مستمر أو فقط عندما يلمس الشخص المنطقة المصابة.
  • احمرار: يحدث هذا بسبب زيادة تدفق الدم إلى الشعيرات الدموية في المنطقة.
  • فقدان وظيفة: قد يكون هناك صعوبة في تحريك المفصل والتنفس واستشعار الرائحة وما إلى ذلك.
  • تورم: يمكن أن تتطور حالة الاستسقاء النداءي في حالة تراكم السوائل.
  • يسخن: زيادة تدفق الدم قد يترك المنطقة المصابة دافئة عند لمسها.

هذه العلامات ليست موجودة دائمًا. أحيانًا يكون الالتهاب "صامتًا" بدون أعراض. قد يشعر الشخص أيضًا بالتعب ، والتوعك بشكل عام ، والحمى.

تستمر أعراض الالتهاب الحاد بضعة أيام. يستمر الالتهاب تحت الحاد من 2 إلى 6 أسابيع.

يمكن أن يستمر الالتهاب المزمن لأشهر أو سنوات. إما أن يكون له أو قد يكون له صلات بأمراض مختلفة ، مثل:

ستعتمد الأعراض على المرض ، لكنها قد تشمل الألم والتعب.

قياس الالتهاب

عندما يكون الالتهاب موجودًا في الجسم ، ستكون هناك مستويات أعلى من المواد المعروفة باسم المؤشرات الحيوية.

مثال على المرقم الحيوي هو بروتين سي التفاعلي (CRP). إذا أراد الطبيب اختبار الالتهاب ، فيمكنه تقييم مستويات بروتين سي التفاعلي.

تميل مستويات بروتين سي التفاعلي إلى أن تكون أعلى عند كبار السن وذوي الحالات المرضية مثل السرطان والسمنة. حتى النظام الغذائي وممارسة الرياضة يمكن أن يحدثا فرقًا.

يحدث الالتهاب عندما يتسبب عامل مادي في رد فعل مناعي. لا يعني الالتهاب بالضرورة وجود عدوى ، ولكن يمكن أن تسبب العدوى التهابًا.

التهاب حاد

يمكن أن ينتج الالتهاب الحاد عن:

عندما يكتشف الجسم ضررًا أو مسببات الأمراض ، يُطلق الجهاز المناعي عددًا من ردود الفعل:

  • تجمع الأنسجة بروتينات البلازما ، مما يؤدي إلى تراكم السوائل الذي يؤدي إلى التورم.
  • يطلق الجسم العدلات ، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء ، أو الكريات البيض ، والتي تتحرك نحو المنطقة المصابة. تحتوي الكريات البيض على جزيئات يمكن أن تساعد في محاربة مسببات الأمراض.
  • تتضخم الأوعية الدموية الصغيرة لتمكين الكريات البيض وبروتينات البلازما من الوصول إلى موقع الإصابة بسهولة أكبر.

يمكن أن تظهر علامات الالتهاب الحاد في غضون ساعات أو أيام ، حسب السبب. في بعض الحالات ، يمكن أن تصبح شديدة بسرعة. تعتمد طريقة تطورها ومدة استمرارها على السبب ، وأي جزء من الجسم تؤثر عليه ، والعوامل الفردية.

تتضمن بعض العوامل والعدوى التي يمكن أن تؤدي إلى التهاب حاد ما يلي:

  • التهاب الشعب الهوائية الحاد والتهاب الزائدة الدودية وأمراض أخرى تنتهي بـ "التهاب"
  • أظافر نام
  • التهاب الحلق من نزلة برد أو انفلونزا
  • صدمة جسدية أو جرح

التهاب مزمن

يمكن أن يحدث الالتهاب المزمن إذا كان لدى الشخص:

حساسية: يحدث الالتهاب عندما يشعر الجسم بشيء لا ينبغي أن يكون هناك. يمكن أن يؤدي فرط الحساسية تجاه محفز خارجي إلى حدوث حساسية.

مكشف: في بعض الأحيان ، قد يؤدي التعرض طويل الأمد ومنخفض المستوى لمهيج ، مثل مادة كيميائية صناعية ، إلى التهاب مزمن.

اضطرابات المناعة الذاتية: يهاجم الجهاز المناعي عن طريق الخطأ الأنسجة السليمة الطبيعية ، كما هو الحال في الصدفية.

الأمراض الالتهابية الذاتية: عامل وراثي يؤثر على طريقة عمل الجهاز المناعي كما في مرض بهجت.

التهاب حاد مستمر: في بعض الحالات ، قد لا يتعافى الشخص تمامًا من الالتهاب الحاد. في بعض الأحيان ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى التهاب مزمن.

تتضمن العوامل التي قد تزيد من خطر الإصابة بالالتهاب المزمن ما يلي:

  • كبار السن
  • نظام غذائي غني بالدهون غير الصحية والسكر المضاف
  • انخفاض الهرمونات الجنسية

تشمل الأمراض طويلة الأمد التي يربطها الأطباء بالالتهاب ما يلي:

يلعب الالتهاب دورًا حيويًا في الشفاء ، لكن الالتهاب المزمن قد يزيد من مخاطر الإصابة بأمراض مختلفة ، بما في ذلك بعض أنواع السرطان والتهاب المفاصل الروماتويدي وتصلب الشرايين والتهاب اللثة وحمى القش.

يلخص الجدول التالي بعض الاختلافات الرئيسية بين الالتهاب الحاد والمزمن.

بصيرمزمن
سببمسببات الأمراض الضارة أو إصابة الأنسجة.مسببات الأمراض التي لا يستطيع الجسم تحطيمها ، بما في ذلك بعض أنواع الفيروسات ، أو الأجسام الغريبة التي تبقى في النظام ، أو الاستجابات المناعية المفرطة النشاط.
بدايةسريعون.بطيء.
مدةبضعة ايام.من شهور إلى سنوات.
النتائجيتحسن الالتهاب أو يتطور الخراج أو يصبح مزمنًا.موت الأنسجة وتكثيف وتندب الأنسجة الضامة.

من الضروري تحديد وإدارة الالتهابات والأمراض ذات الصلة لمنع المزيد من المضاعفات.

يمكن أن يسبب الالتهاب الحاد أنواعًا وشدة مختلفة من الألم. قد يكون الألم ثابتًا وثابتًا ، أو نابضًا ، أو نابضًا ، أو طاعنًا ، أو معسرًا.

ينتج الألم عندما يؤدي تراكم السوائل إلى التورم ، وتدفع الأنسجة المتورمة ضد النهايات العصبية الحساسة.

تحدث عمليات كيميائية حيوية أخرى أثناء الالتهاب. فهي تؤثر على سلوك الأعصاب ، ويمكن أن يساهم ذلك في الشعور بالألم.

يعتمد علاج الالتهاب على السبب والشدة. في كثير من الأحيان ، ليست هناك حاجة للعلاج.

ومع ذلك ، في بعض الأحيان ، قد يؤدي عدم علاج الالتهاب إلى ظهور أعراض تهدد الحياة.

أثناء رد الفعل التحسسي ، على سبيل المثال ، يمكن أن يسبب الالتهاب تورمًا شديدًا قد يغلق المسالك الهوائية ، مما يجعل التنفس مستحيلًا. من الضروري الحصول على علاج في حالة حدوث هذا التفاعل.

بدون علاج ، يمكن أن تدخل بعض أنواع العدوى إلى الدم ، مما يؤدي إلى تعفن الدم. هذه حالة أخرى تهدد الحياة وتحتاج إلى علاج طبي عاجل.

التهاب حاد

قد يصف الطبيب علاجًا لإزالة سبب الالتهاب أو إدارة الأعراض أو كليهما.

للعدوى البكتيرية أو الفطرية ، على سبيل المثال ، قد يصفون المضادات الحيوية أو العلاج المضاد للفطريات.

فيما يلي بعض العلاجات المخصصة لعلاج الالتهاب:

أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود

لن تزيل العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات سبب الالتهاب ، لكنها يمكن أن تساعد في تخفيف الألم والتورم والحمى والأعراض الأخرى. يفعلون ذلك عن طريق مواجهة إنزيم يساهم في الالتهاب.

من أمثلة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية النابروكسين والإيبوبروفين والأسبرين. هذه متاحة للشراء عبر الإنترنت أو بدون وصفة طبية. يجب على الناس مراجعة الطبيب أو الصيدلي أولاً للتأكد من أنهم يتخذون القرار الصحيح.

يجب على الأشخاص استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل فقط إذا أوصى بها الطبيب ، حيث يمكن أن يكون لها آثار ضارة. الأسبرين غير مناسب للأطفال.

مزيل للالم: يمكن للأسيتامينوفين ، بما في ذلك الباراسيتامول أو تايلينول ، أن يخفف الألم ولكنه لا يقلل الالتهاب. تسمح هذه الأدوية للالتهاب بمواصلة دوره في الشفاء.

الستيرويدات القشرية

الكورتيكوستيرويدات ، مثل الكورتيزول ، هي نوع من هرمون الستيرويد. أنها تؤثر على الآليات المختلفة المشاركة في الالتهاب.

يمكن أن تساعد الكورتيكوستيرويدات في إدارة مجموعة من الحالات ، بما في ذلك:

وهي متوفرة على شكل أقراص أو حقن أو جهاز استنشاق أو كريمات أو مراهم.

يمكن أن يكون الاستخدام طويل الأمد للكورتيكوستيرويدات ضارًا. يمكن للطبيب تقديم المشورة بشأن مخاطرها وفوائدها.

يعتمد علاج الأمراض التي تنطوي على التهاب طويل الأمد على الحالة.

تعمل بعض الأدوية على قمع ردود الفعل المناعية في الجسم. يمكن أن تساعد هذه في تخفيف أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية وغيرها من تفاعلات المناعة الذاتية المماثلة. ومع ذلك ، يمكنهم أيضًا ترك جسم الشخص أقل قدرة على مقاومة العدوى في حالة حدوثها.

People who have undergone transplant surgery also need to take immunosuppressant drugs to prevent their bodies from rejecting the new organ. They, too, need to take extra care to avoid exposure to infections.


Chemical Mediators

Injury initiates the inflammatory response, but chemical sub-stances released at the site induce the vascular changes. Foremost among these chemicals are histamine and the kinins.

Histamine is present in many tissues of the body but is concentrated in the mast cells. It is released when injury occurs and is responsible for the early changes in vasodilation and vascular permeability. Kinins increase vasodilation and vascular permeability they also attract neutrophils to the area. Prostaglandins, another group of chemical substances, are also suspected of causing increased per-meability.


"الصدفية الالتهابية الذاتية" - علم الوراثة وبيولوجيا الصدفية البثرية

الصدفية هي حالة جلدية التهابية مزمنة لها نطاق واسع إلى حد ما من العروض السريرية. الصدفية اللويحية ، وهي أكثر مظاهر الصدفية شيوعًا ، تقع في أحد طرفي الطيف ، وتهيمن عليها الاستجابات المناعية التكيفية ، في حين أن الصدفية البثرية النادرة تقع على الطرف الآخر ، وتهيمن عليها الاستجابات المناعية الفطرية وذاتية الالتهاب. في السنوات الأخيرة ، حددت الدراسات الجينية ستة متغيرات جينية تهيئ لمرض الصدفية البثرية ، وقد سلطت هذه الدراسات الضوء على دور السيتوكينات IL-36 باعتبارها مركزية في التسبب في مرض الصدفية البثرية. في هذه المراجعة ، نناقش العرض التقديمي والأنواع الفرعية السريرية من الصدفية البثرية ، ومساهمة المتغيرات المهيئة الجينية ، والدور الحاسم لعائلة السيتوكينات IL-36 في الفيزيولوجيا المرضية للمرض ، وآفاق علاج الصدفية البثرية. نحدد أيضًا تطبيق نماذج الفئران المناسبة لدراسة الصدفية البثرية ونتناول الأسئلة والقضايا المعلقة المتعلقة بفهمنا للآليات المشاركة في الصدفية البثرية.


نتائج

KRIT1 regulates c-Jun expression

Previously we showed that KRIT1 loss is associated with an increase in intracellular ROS levels as well as with ROS-mediated cellular dysfunctions, including a reduced ability to maintain a quiescent state [12].

A growing body of evidence suggests that the cellular response to unbalanced ROS overproduction and detoxification is primarily regulated at the level of transcription. Indeed, posttranslational modification of redox-sensitive transcription factors may provide a mechanism by which cells sense these redox changes [18].

To further characterize the functional significance of KRIT1 involvement in the maintenance of the intracellular ROS homeostasis, we analyzed the effects of KRIT1 loss on the expression of c-Jun, a redox-sensitive transcription factor known to be involved in the modulation of endothelial barrier function and angiogenesis [13,18,21,22,25,26].

As a first approach, we performed RT-qPCR and Western blotting analysis of c-Jun mRNA and protein expression levels in KRIT1 −/− (K −/− ) and wild-type (K +/+ ) MEFs, established from KRIT1 −/− and KRIT1 +/+ E8.5 mouse embryos, respectively, as well as in KRIT1 −/− MEFs re-expressing KRIT1 (K9/6) [12].

The outcomes of these experiments showed that c-Jun expression was significantly higher in K −/− than in K +/+ and K9/6 cells at both the mRNA ( Fig. 1 A) and the protein ( Fig. 1 B) levels, suggesting that KRIT1 loss leads to c-Jun upregulation.

KRIT1 regulates c-Jun expression — KRIT1 knockout and re-expression approach. KRIT1 −/− (K −/− ) and wild-type (K +/+ ) MEFs and KRIT1 −/− MEFs re-expressing KRIT1 (K9/6) were grown to confluence under standard conditions and analyzed by (A) RT-qPCR, (B, C) Western blotting, and (D) immunofluorescence as described under Material and methods. (A) RT-qPCR analysis of c-Jun mRNA expression levels. The amount of each target mRNA expressed in a sample was analyzed in triplicate using appropriate TaqMan gene expression assays (Roche) and normalized to the amounts of internal normalization control transcripts (18S rRNA). Results are expressed as relative mRNA level units referred to the average value obtained for the K −/− samples and represent the mean (±SD) of ن ≥ 3 independent RT-qPCR experiments. ***ص𢙀.001 versus K −/− cells. Notice that c-Jun mRNA levels are significantly higher in K −/− compared to K +/+ and K9/6 MEFs. (B) Representative Western blot analysis of the relative c-Jun, phospho-c-Jun, and KRIT1 expression levels. Tubulin (α-Tub) was used as loading control. Notice that both c-Jun and phospho-c-Jun levels are significantly higher in K −/− compared to K +/+ and K9/6 MEFs. An inverse correlation between c-Jun/phospho-c-Jun and KRIT1 protein levels is also evident. (C) Histograms showing quantitative results of Western blot analysis of the relative c-Jun, phospho-c-Jun, and KRIT1 expression levels. Optical density values are expressed as relative protein level units referred to the average value obtained for the K −/− samples and represent the mean (±SD) of ن ≥ 3 independent Western blotting experiments. **ص ≤ 0.01 and ***ص ≤ 0.001 versus K −/− cells. Notice that differences in phospho-c-Jun levels are correlated with differences in total c-Jun levels. (D) Confocal microscopy analysis of phospho-c-Jun levels and subcellular localization in K −/− and K9/6 MEF cells. Phospho-c-Jun and nuclei were visualized with anti-phospho-c-Jun mAb coupled to Alexa Fluor 488 secondary antibody and DAPI dye, respectively. Notice that phospho-c-Jun is correctly localized to the nucleus in cells lacking KRIT1 (K −/− ) and shows enhanced levels compared to K9/6. Scale bar, 15 μm.

To evaluate whether this effect was associated with c-Jun activating phosphorylation and efficient import into the nucleus, we examined phospho-c-Jun levels and subcellular localization. Western blotting analysis of whole-cell extracts with a mAb specific for the active, phosphorylated form of c-Jun (at Ser-63 and Ser-73) (P-c-Jun) showed that phospho-c-Jun levels were always correlated with total c-Jun levels, being significantly higher in K −/− than in K +/+ and K9/6 MEF cells ( Fig. 1 B, P-c-Jun, and 1C). Furthermore, fluorescence microscopy analysis of K −/− and K9/6 MEF cells with the anti-phospho-c-Jun mAb confirmed that phospho-c-Jun levels were higher in K −/− than in K9/6 MEF cells ( Fig. 1 D, images a, b) and showed a correct nuclear localization in cells lacking KRIT1 ( Fig. 1 D, images a, c, e).

Remarkably, an inverse correlation between KRIT1 and c-Jun expression/phosphorylation levels was also observed ( Figs. 1 A𠄼), suggesting that KRIT1 plays a role in controlling c-Jun expression and activity.

To further assess this evidence, we used other cell types, including epithelial and endothelial cells, and modulated the expression of KRIT1 by two additional and complementary approaches, such as knockdown and overexpression approaches.

KRIT1 knockdown was performed in HeLa cells ( Figs. 2 A𠄾) and HUVECs ( Fig. 2 F) using two distinct KRIT1-specific siRNAs (siK655 and siK469), which induced a significant decrease in KRIT1 expression at both mRNA ( Fig. 2 A) and protein ( Figs. 2 C𠄿) levels. Notably, as detected by RT-qPCR and Western blotting assays, the siRNA-mediated knockdown of KRIT1 resulted in a significant upregulation of c-Jun mRNA ( Fig. 2 B) and protein ( Figs. 2 C𠄿) expression levels, supporting the evidence that KRIT1 downregulation causes the upregulation of c-Jun. Notably, the upregulated levels of c-Jun were again correlated with corresponding enhanced levels of the active, phosphorylated form of c-Jun ( Fig. 2 D).

KRIT1 regulates c-Jun expression — KRIT1 downregulation (siRNA) approach. (A𠄾) HeLa cells and (F) HUVECs were mock-transfected or transfected with either a KRIT1-specific siRNA (siK655 or siK469) or a negative control siRNA (siNC). 48 h posttransfection, cells were lysed and analyzed by (A, B) RT-qPCR and (C, D, F) Western blotting to assess c-Jun and KRIT1 mRNA and protein levels, respectively. 18S rRNA and tubulin (α-Tub) were used as endogenous controls for RT-qPCR normalization and Western blotting loading, respectively. Notice that the siRNA-mediated knockdown of KRIT1 results in the upregulation of c-Jun and phospho-c-Jun expression levels. Histograms show quantitative results of (A, B) RT-qPCR and (E, F) Western blot analysis of the relative c-Jun and KRIT1 mRNA and protein expression levels, respectively. mRNA levels (A, B) and optical density values of Western blot bands (E, F) are expressed as relative level units referred to the average value obtained for the mock- (E) or siNC-transfected (F) cells and represent the mean (±SD) of ن = 3 independent experiments. ***ص ≤ 0.001 versus mock-transfected cells.

Taken together, the KRIT1 knockout and knockdown approaches demonstrate that KRIT1 loss/downregulation is associated with a significant upregulation of c-Jun/phospho-c-Jun levels. Conversely, the forced re-expression of KRIT1 in KRIT1 −/− MEF cells to levels higher than wild-type cells ( Fig. 1 B, compare KRIT1 levels in K9/6 and K +/+ MEFs) caused a significant downregulation of c-Jun/phospho-c-Jun expression at both the protein ( Fig. 1 B) and the mRNA ( Fig. 1 A) levels, suggesting a dose-dependent inverse relationship between KRIT1 and c-Jun levels.

To provide further support to the existence of this inverse relationship, we induced KRIT1 overexpression in HeLa cells via transient transfection with a GFP-tagged KRIT1 construct [30]. Consistent with the outcomes of the alternative KRIT1 knockout and knockdown approaches described above, this third complementary approach showed that the forced upregulation of KRIT1 leads to a strong downregulation of c-Jun protein levels ( Figs. 3 A and B), clearly demonstrating that KRIT1 is able to keep c-Jun expression under strict control.

KRIT1 regulates c-Jun expression — KRIT1 overexpression approach. HeLa cells were mock-transfected or transiently transfected with a GFP-tagged KRIT1A construct. 48 h posttransfection, cells were lysed and analyzed by Western blotting with anti-c-Jun (c-Jun) and anti-GFP (GFP-KRIT1 and GFP) antibodies. Tubulin (α-Tub) was used as loading control. Notice that KRIT1 overexpression in HeLa cells results in the downregulation of c-Jun protein levels. Histograms show quantitative results of Western blotting analysis of the relative c-Jun and KRIT1 expression levels. Band optical density values are expressed as relative protein level units referred to the average value obtained for the mock-transfected cells and represent the mean (±SD) of ن=3 independent Western blotting experiments. ***ص𢙀.001 versus mock-transfected cells.

All together, these results suggest that KRIT1 plays a dose-dependent role in limiting c-Jun expression and activity.

ROS scavenging reverses the upregulation of c-Jun expression/phosphorylation caused by KRIT1 loss

There is clear evidence that ROS trigger c-Jun activity by both inducing c-Jun expression and activating phosphorylation [13,18].

To test whether the c-Jun upregulation observed in KRIT1 −/− MEF cells was attributable to the previously reported KRIT1 loss-dependent enhanced steady-state levels of intracellular ROS [12], we analyzed both c-Jun expression and phosphorylation in K −/− , K +/+ , and K9/6 MEF cells after cell treatment with the antioxidant NAC, which was previously demonstrated to be effective at reducing the levels of ROS in K −/− cells near to the levels of K9/6 cells and rescuing KRIT1 loss-dependent ROS-mediated molecular and cellular dysfunctions, including the upregulation of cyclin D1 and the reduced cell ability to maintain a quiescent state [12]. The outcomes of these experiments showed that treatment of KRIT1 −/− cells with NAC led to a significant reduction in both c-Jun expression and phosphorylation compared with relative levels in untreated cells ( Figs. 4 A𠄽), indicating that the enhanced c-Jun expression and phosphorylation associated with KRIT1 loss is a redox-sensitive phenomenon. Furthermore, the reduced levels of c-Jun expression and phosphorylation observed in KRIT1 −/− cells upon NAC treatment were close to levels observed in untreated wild-type cells ( Figs. 4 A and B), suggesting that the enhanced c-Jun expression and phosphorylation associated with KRIT1 loss may indeed be largely reversed by antioxidants.

ROS scavenging overcomes the upregulation of c-Jun expression/phosphorylation caused by KRIT1 loss. KRIT1 −/− (K −/− ), wild-type (K +/+ ), and KRIT1 −/− re-expressing KRIT1 (K9/6) MEFs grown to confluence were either mock-treated or treated with the ROS scavenging agent NAC (20 mM in complete medium) for 120 min at 37 ଌ. The cells were then lysed and analyzed by Western blotting with either (A) c-Jun (c-Jun) or (B) phospho-c-Jun (P-c-Jun) antibodies. Vinculin was used as loading control. Notice that c-Jun expression and phosphorylation levels in KRIT1 −/− cells treated with the ROS scavenger NAC (K −/− NAC) are significantly reduced compared with untreated KRIT1 −/− cells and close to the levels of untreated wild-type cells (K +/+ ). (C, D) Histograms showing quantitative results of Western blot analysis of c-Jun and phospho-c-Jun expression levels. Band optical density values are expressed as relative protein level units referred to the average value obtained for untreated K −/− cells and represent the mean (±SD) of ن = 3 independent Western blotting experiments. **ص𢙀.01 versus untreated K −/− cells.

KRIT1 overexpression prevents forced upregulation of c-Jun induced by oxidative stimuli

There is strong evidence that oxidative stress due to either exogenous oxidants or the unbalanced overproduction and detoxification of intracellular ROS, including superoxide anion (O2 •− ) and H2ا2, leads to an increase in c-Jun expression and transcriptional activity [15,16,18,19,32�].

On the other hand, we showed previously that KRIT1 prevents oxidative stress-mediated cellular dysfunctions by limiting the accumulation of intracellular ROS in a dose-dependent manner [36].

In this light, we hypothesized that the expression of KRIT1 could prevent the increase in c-Jun expression levels triggered by exogenous oxidative stimuli. To test this hypothesis, c-Jun protein levels were assayed in K −/− , K +/+ , and K9/6 MEF cells either mock-treated or treated with H2ا2.

Consistent with the above reported finding that KRIT1 dose-dependently regulates c-Jun steady-state levels, these levels were inversely proportional to KRIT1 expression levels in untreated MEFs ( Fig. 5 A, lanes 1, 3, and 5 5B, and 5C). However, whereas c-Jun was significantly upregulated upon H2ا2 treatment in both K −/− and K +/+ MEFs, confirming that oxidative stimuli induce c-Jun upregulation [18], this did not occur in K9/6 MEFs ( Fig. 5 A, lanes 2, 4, 6, and 5B), indicating that KRIT1 overexpression prevents forced upregulation of c-Jun induced by oxidative stimuli and further suggesting that KRIT1 plays a role in protecting cells against exogenous oxidative insults.

KRIT1 overexpression prevents forced upregulation of c-Jun induced by oxidative stimuli. (A, D) KRIT1 −/− (K −/− ) and wild-type (K +/+ ) MEFs and KRIT1 −/− re-expressing KRIT1 (K9/6) MEFs grown to confluence were either mock-treated or treated with H2ا2 (0.1 mM in complete medium) for 60 min at 37 ଌ. The cells were then lysed and analyzed by Western blotting with anti-c-Jun (c-Jun) and anti-KRIT1 (KRIT1) antibodies. Tubulin (α-Tub) was used as loading control. Notice that KRIT1 overexpression prevents forced upregulation of c-Jun induced by oxidative stimuli. (B, C, E) Histograms show quantitative results of Western blot analysis of the relative c-Jun (B), KRIT1 (C), and P-c-Jun (E) expression levels. Band optical density values are expressed as relative protein level units referred to the average value obtained for untreated K −/− cells and represent the mean (±SD) of ن=3 independent Western blot experiments. ***ص𢙀.001 versus untreated K −/− cells.

Furthermore, whereas previous FACS analysis demonstrated that KRIT1 overexpression prevents ROS enhancement in response to cell treatment with either inorganic or organic oxidants, including H2ا2 و ثلاثي-butylhydroperoxide [12], Western blotting assays showed that phospho-c-Jun levels were again correlated with total c-Jun levels ( Figs. 5 A𠄾). Intriguingly, a slight downregulation of KRIT1 protein levels was also observed upon H2ا2 treatment in both wild-type (K +/+ ) and KRIT1-overexpressing (K9/6) MEF cells ( Figs. 5 A, C, and D), which deserve future investigation.

C-Jun expression/phosphorylation is enhanced in CCM lesions from KRIT1 loss-of-function mutation carriers

CCM lesions are characterized by altered blood𠄻rain barrier function and increased vessel permeability due to the weakening of endothelial cell�ll junctions [6𠄸]. Interestingly, there is clear evidence that c-Jun upregulation is linked to the induction of endothelial dysfunction and vascular permeability [21,22,25,26]. In this light, we hypothesized that the KRIT1 loss-of-function-dependent upregulation of c-Jun expression and phosphorylation observed in cellular models could also occur في الجسم الحي. To address this hypothesis, we performed immunohistochemical analysis of c-Jun expression and phosphorylation levels in surgically resected human CCM specimens from patients carrying a KRIT1 loss-of-function mutation. Notably, the results of these experiments showed a significant positive staining for both total c-Jun and phospho-c-Jun in endothelial cells lining the lumen of CCM lesions compared with perilesional normal vessels, with up to 90% of positive cells in the most abnormally dilated vessels ( Fig. 6 ), clearly demonstrating that the upregulation of c-Jun caused by KRIT1 loss-of-function occurs also في الجسم الحي and suggesting a potential relationship with CCM disease.

c-Jun expression and phosphorylation are enhanced in CCM lesions from KRIT1 loss-of-function mutation carriers. Histological sections (4 µm) of paraffin-embedded CCM surgical specimens, deriving from a KRIT1 loss-of-function mutation carrier, were processed by a two-step immunohistochemical staining technique (DAKO EnVision+ System, HRP) with c-Jun and phospho-c-Jun antibodies to assess (A, B) c-Jun and (C, D) phospho-c-Jun expression in perilesional and CCM lesion vessels. Notice that many endothelial cells lining the lumen (l) of CCM vessels (B, D) were positive for c-Jun (B) and phospho-c-Jun (D), whereas neither c-Jun- (A) nor phospho-c-Jun- (C) positive staining was detected in perilesional normal vessels (A, C). Original magnification: 20×.

KRIT1 loss of function induces a ROS-dependent activation of JNK

There is evidence that the role of oxidants and oxidative stress in enhancing c-Jun expression and transcriptional activity is mediated, at least in part, by the c-Jun NH2-terminal kinase (JNK), a major upstream regulator of c-Jun. Indeed, oxidative stress induces phosphorylation and activation of JNK, facilitating its entry into the nucleus. Nuclear JNK phosphorylates c-Jun at the serine 63 and 73 regulatory sites within the N-terminal transactivation domain, enhancing its transcriptional activities [13,18].

To test whether c-Jun upregulation induced by KRIT1 loss of function was correlated with the activation of JNK, we performed Western blotting analysis of cell extracts from K −/− and K9/6 MEF cells using a monoclonal antibody specific for the active, phosphorylated form of JNK (at Thr-183 and Tyr-185) (P-JNK). The outcomes of these experiments showed that phospho-JNK levels were significantly higher in K −/− compared to K9/6 MEF cells ( Fig. 7 A, P-JNK), thus paralleling the enhanced P-c-Jun levels ( Fig. 7 A, P-c-Jun, and previous figures) in contrast, the levels of total JNK were not significantly varied ( Fig. 7 A, JNK).

KRIT1 loss of function induces a ROS-dependent activation of JNK. KRIT1 −/− (K −/− ) and KRIT1 −/− re-expressing KRIT1 (K9/6) MEFs grown to confluence were (A) left untreated or (B) either mock-treated or treated with the ROS-scavenging agent NAC (20 mM in complete medium) for 120 min at 37 ଌ. The cells were then lysed and analyzed by Western blotting as described under Material and methods. The phosphorylated JNK and total JNK were probed using anti-phospho-JNK (Thr-183/Tyr-185) antibody and anti-JNK antibody and compared to the relative P-c-Jun and KRIT1 expression levels. Total JNK and tubulin (α-Tub) served as loading controls. (A) Notice that JNK phosphorylation is significantly higher in K −/− compared to K9/6 MEFs and correlated with P-c-Jun levels. An inverse correlation between P-JNK and KRIT1 protein levels is also evident. (B) Notice that P-JNK levels in K −/− MEFs treated with the ROS scavenger NAC (K −/− NAC+) are significantly reduced compared with untreated K −/− cells (K −/− NAC−) and close to the levels of untreated K9/6 MEFs (K9/6 NAC−). A direct correlation between P-JNK and P-c-Jun and an inverse correlation between P-JNK and KRIT1 levels are also evident.

To test whether the activating phosphorylation of JNK observed in KRIT1 −/− MEF cells was ROS-dependent, we then analyzed P-JNK levels upon cell treatment with the antioxidant NAC. Indeed, cell treatment with NAC was effective at reducing both JNK and c-Jun phosphorylation ( Fig. 7 B), indicating that KRIT1 loss of function induces a ROS-dependent activation of JNK and suggesting that this activation plays an upstream regulatory role in mediating the ROS-dependent upregulation of c-Jun. However, cell treatment with an inhibitor of JNK (SP600125) rescued only partially the ROS-dependent upregulation of c-Jun induced by KRIT1 loss (data not shown), suggesting that additional regulatory factors acting upstream of c-Jun are probably involved.

KRIT1 loss of function induces downstream targets of c-Jun

Activation of c-Jun promotes induction of both proliferative and proinflammatory gene products. Notably, we previously found that KRIT1 loss of function leads to a ROS-mediated upregulation of cyclin D1 [12,37], a major c-Jun target gene involved in cell cycle progression through the G1 phase [12,37], suggesting a plausible involvement of c-Jun in the reduced cell ability to maintain a quiescent state caused by KRIT1 loss. To further extend the potential functional significance of the inverse relationship between KRIT1 expression and c-Jun expression and its oxidative stress-induced activation, we then tested c-Jun target genes known to be involved in proinflammatory responses, including COX-2, a major oxidative stress biomarker and inflammatory mediator involved in angiogenesis and vascular dysfunction [27�].

As detected by RT-qPCR and Western blotting assays, COX-2 expression was significantly higher in K −/− compared to K +/+ and K9/6 cells, at both the mRNA ( Fig. 8 A) and the protein ( Fig. 8 B) levels, suggesting that KRIT1 loss leads to COX-2 upregulation. Moreover, COX-2 protein levels were directly correlated with P-c-Jun levels ( Fig. 8 B), suggesting a potential relationship. Furthermore, immunohistochemical analysis of COX-2 expression in surgically resected human CCM specimens from patients carrying a KRIT1 loss-of-function mutation showed a significant positive staining in endothelial cells lining the lumen of CCM lesions, with most cells showing a prevalent COX-2 perinuclear/nuclear localization ( Fig. 8 C), suggesting that the upregulation of COX-2 caused by KRIT1 loss of function may occur also في الجسم الحي and pointing to a potential relationship with CCM disease.

KRIT1 loss of function causes the upregulation of COX-2. (A, B) KRIT1 −/− (K −/− ), wild-type (K +/+ ), and KRIT1 -/- re-expressing KRIT1 (K9/6) MEFs were grown to confluence under standard conditions and analyzed by (A) RT-qPCR and (B) Western blotting. (A) RT-qPCR analysis. COX-2 mRNA expression levels were analyzed in triplicate using appropriate TaqMan gene expression assays (Roche) and normalized to the amounts of internal normalization control transcripts (18S rRNA). Results are expressed as relative mRNA level units referred to the average value obtained for the K −/− samples and represent the mean (±SD) of ن=3 independent RT-qPCR experiments. ***ص𢙀.001 versus K −/− cells. (B) Representative Western blot analysis. COX-2 levels in cell lysates were analyzed by Western blotting with an anti-COX-2 mAb and compared to the relative P-c-Jun and KRIT1 levels. Tubulin (α-Tub) was used as loading control. Notice that KRIT1 loss of function reproduced in K −/− cells caused a significant upregulation of COX-2 expression at both mRNA and protein levels, which was completely rescued by the re-expression of KRIT1 (K9/6). It is also evident that COX-2 protein levels are directly and inversely correlated with P-c-Jun and KRIT1 protein levels, respectively. (C) Immunohistochemical analysis of paraffin-embedded human cerebral cavernous malformations with anti-COX-2 antibodies. Cavernous malformation tissue was collected from a CCM1 mutation carrier with familial disease at the time of surgical resection under an approved institutional review board protocol. Notice that many endothelial cells lining the lumen (l) of CCM vessels were positive for COX-2.

Whereas further studies based on c-Jun dominant negative inhibition and RNAi-mediated knockdown are required to verify the putative direct relationship between the KRIT1 loss-dependent upregulation of c-Jun and its target genes, including but not limited to cyclin D1 and COX2, the findings that KRIT1 plays a role in regulating distinct proteins involved in oxidative stress responses open novel avenues for future investigations aimed at better defining the molecular mechanisms of CCM pathogenesis.



تعليقات:

  1. Engel

    أعتقد أنك مخطئ. يمكنني إثبات ذلك. أرسل لي بريدًا إلكترونيًا إلى PM ، سنتحدث.

  2. Thour

    بالتاكيد. يحدث ذلك. دعونا نناقش هذه القضية.

  3. Zulugor

    نعم ، هذه إجابة واضحة.

  4. Etu

    في رأيي لم تكن على حق. أدخل سنناقشها. اكتب لي في PM.

  5. Verrell

    أعتذر ، لكن في رأيي أنت مخطئ. دعونا نناقش. اكتب لي في PM ، سنتواصل.

  6. Carmel

    أعتقد أن الأخطاء ارتكبت. دعونا نحاول مناقشة هذا. اكتب لي في رئيس الوزراء ، يتحدث إليك.



اكتب رسالة